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Articulo de referencia

NK-92

La línea celular NK-92 es una línea celular inmortalizada que tiene las características de un tipo de célula inmune que se encuentra en la sangre humana llamada células " asesin...

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La línea celular NK-92 es una línea celular inmortalizada que tiene las características de un tipo de célula inmune que se encuentra en la sangre humana llamada células " asesinas naturales " (NK). Las células NK de la sangre y las células NK-92 reconocen y atacan a las células cancerosas , así como a las células que han sido infectadas con un virus , bacteria u hongo . [1] Las células NK-92 se aislaron por primera vez en 1992 en el laboratorio de Hans Klingemann en la Agencia del Cáncer de Columbia Británica en Vancouver, Canadá, de un paciente que tenía un linfoma no Hodgkin de células NK poco común . [2] Estas células se desarrollaron posteriormente en una línea celular de crecimiento continuo. Las células NK-92 se distinguen por su idoneidad para la expansión a grandes cantidades, la capacidad de matar constantemente las células cancerosas y las pruebas en ensayos clínicos. Cuando las células NK-92 reconocen una célula cancerosa o infectada, secretan perforina que abre agujeros en las células enfermas y libera granzimas que matan a las células diana. Las células NK-92 también son capaces de producir citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y el interferón gamma (IFN-y), [3] que estimulan la proliferación y activación de otras células inmunes.

En ensayos clínicos

Varios ensayos clínicos de fase 1 han sido realizados por expertos en el campo de la inmunoterapia adoptiva del cáncer. Hans Klingemann y Sally Arai completaron un ensayo estadounidense en el Rush University Medical Center ( Chicago ) en pacientes con cáncer de células renales y melanoma en 2008, [4] y Torsten Tonn, MD y Oliver Ottmann, MD completaron el ensayo europeo en la Universidad de Frankfurt en pacientes con varias neoplasias malignas sólidas y hematológicas en 2013. [5] Armand Keating en el Princess Margaret Hospital en Toronto llevó a cabo un ensayo en el que se administraron células NK-92 a pacientes que habían recaído después de trasplantes autólogos de médula ósea para leucemia o linfoma. En todos los ensayos clínicos hasta el momento, las células NK-92 se administraron como una infusión intravenosa simple, dosificadas dos o tres veces por ciclo de tratamiento y administradas en el entorno ambulatorio.

De los 39 pacientes incluidos en los tres estudios, se produjeron 2 efectos secundarios graves (grado 3-4) durante o después de la infusión de células NK-92, que desaparecieron después. Las dosis administradas a los pacientes oscilaron entre 1x108 células /m2 y 1x1010 células /m2 por infusión. Los pacientes recibieron entre dos y tres infusiones durante un período de menos de una semana. Alrededor de un tercio de los pacientes tratados tuvieron respuestas clínicamente significativas y algunos de ellos se recuperaron por completo.

Comparación con otras células NK

En un estudio de 2017 realizado por Congcong Zhang y Winfried S. Wels, las células NK-92 fueron diseñadas genéticamente para reconocer y matar cánceres humanos específicos mediante la expresión de receptores de antígenos quiméricos (CAR). [6] Los linfocitos T modificados con CAR (CAR-T) han atraído la atención en la inmunooncología, ya que se ha demostrado que la infusión de células CAR-T induce remisiones en algunos pacientes con leucemia aguda y crónica y linfoma . Sin embargo, las células CAR-T pueden causar síndrome de liberación de citocinas (CRS). Las células NK modificadas con CAR de sangre periférica o del cordón umbilical no han demostrado ser tan factibles para su uso en el tratamiento de enfermedades, ya que son difíciles de expandir para obtener cantidades suficientes y los rendimientos pueden ser variables y/o demasiado bajos. Además, la transducción genética para introducir el CAR en las células NK de la sangre requiere vectores lentivirales o retrovirales , que son solo moderadamente eficientes.

Las células NK-92, a diferencia de las células CAR-T NK-92, tienen una cinética de expansión predecible y se pueden cultivar en biorreactores que producen miles de millones de células en un par de semanas. [7] Además, las células NK-92 se pueden transducir fácilmente mediante métodos físicos y el ARNm se puede transportar a las células NK-92 con alta eficiencia. Se han generado células NK-92 que expresan CAR para dirigirse a varios receptores de superficie del cáncer [8] como el ligando 1 del dominio de muerte programada (PD-L1), CD19 (un tipo de receptor de células B), [9] [10] el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/ErbB2) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también conocido como HER1); y muchas de estas células NK-92 diseñadas se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. [11]

Variantes del NK-92

Las células NK-92, que requieren interleucina-2 (IL-2) para crecer, también han sido alteradas genéticamente con un gen IL-2 para permitirles crecer en cultivo sin la adición de IL-2. [12] También han sido diseñadas para expresar un receptor Fc de alta afinidad que es el principal receptor para que los anticuerpos monoclonales se unan a NK-92 y usen su carga citotóxica para matar células cancerosas. [13] [14] Las células han sido diseñadas además para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) como el ligando 1 del dominio de muerte programada (PD-L1). [15] Durante el curso del desarrollo, las células NK-92 fueron renombradas células NK activadas (aNK) y las diferentes variantes han sido designadas de la siguiente manera:

NK-92 = células parentales, posteriormente designadas como aNK

NK-92ci = células NK-92 transfectadas con un vector episomal para la expresión de IL-2

NK-92 mi = células NK-92 transfectadas con un vector MFG para la expresión de IL-2

haNK = NK-92 (aNK) transfectado con un plásmido que expresa FcR CD16 de alta afinidad y erIL-2

taNK = NK-92 (aNK) transfectado con un plásmido o un vector lentiviral que expresa un CAR

t-haNK = NK-92 (aNK) transfectado con un plásmido que expresa un CAR y CD16 FcR erIL-2

qt-haNK = NK-92 (aNK) transfectado con un plásmido que expresa un cuarto gen además de un CAR, el CD16 FcR y erIL-2 : ejemplos: receptor homing de la familia CXCR o citocinas inmunoactivas

Las células NK que expresan el receptor Fc de alta afinidad (haNK) se administraron a pacientes con carcinoma avanzado de células de Merkel (MCC) y hubo algunas respuestas notables. Actualmente, una línea de células aNK dirigidas a HER2 (taNK) y varias líneas celulares t-haNK (que expresan CAR y receptor Fc) se encuentran en ensayos clínicos en pacientes con varios tipos de cáncer, como se describe en la revisión “La línea celular NK-92 30 años después: su impacto en la investigación de células asesinas naturales y el tratamiento del cáncer”. [16]

Titularidad y Licencias

Los derechos globales de la línea celular NK-92 fueron asignados a ImmunityBio Inc. (anteriormente NantKwest, Inc.). El único distribuidor autorizado de NK-92 de ImmunityBio es Brink Biologics, Inc. (San Diego), que pone las células NK-92 y ciertas variantes CD16+ genéticamente modificadas a disposición de terceros para investigación no clínica bajo un acuerdo de licencia de uso limitado.

Referencias

  1. ^ Mody CH, Ogbomo H, Xiang RF, Kyei SK, Feehan D, Islam A, Li SS (junio de 2019). "Asesinato microbiano por células NK". Journal of Leukocyte Biology . 105 (6): 1285– 1296. doi :10.1002/JLB.MR0718-298R. PMID  30821868. S2CID  73461723.
  2. ^ Gong JH, Maki G, Klingemann HG (abril de 1994). "Caracterización de una línea celular humana (NK-92) con características fenotípicas y funcionales de células asesinas naturales activadas". Leucemia . 8 (4): 652– 658. PMID  8152260.
  3. ^ Paul S, Lal G (2017). "El mecanismo molecular de la función de las células asesinas naturales y su importancia en la inmunoterapia contra el cáncer". Frontiers in Immunology . 8 : 1124. doi : 10.3389/fimmu.2017.01124 . PMC 5601256 . PMID  28955340. 
  4. ^ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). "Infusión de la línea celular alogénica NK-92 en pacientes con cáncer de células renales avanzado o melanoma: un ensayo de fase I". Citoterapia . 10 (6): 625– 632. doi :10.1080/14653240802301872. PMID  18836917.
  5. ^ Tonn T, Schwabe D, Klingemann HG, Becker S, Esser R, Koehl U, et al. (diciembre de 2013). "Tratamiento de pacientes con cáncer avanzado con la línea de células asesinas naturales NK-92". Citoterapia . 15 (12): 1563– 1570. doi :10.1016/j.jcyt.2013.06.017. PMID  24094496.
  6. ^ Zhang C, Oberoi P, Oelsner S, Waldmann A, Lindner A, Tonn T, Wels WS (2017). "Células NK-92 diseñadas con receptores de antígenos quiméricos: una terapia celular lista para usar para la eliminación dirigida de células cancerosas y la inducción de inmunidad antitumoral protectora". Frontiers in Immunology . 8 : 533. doi : 10.3389/fimmu.2017.00533 . PMC 5435757 . PMID  28572802. 
  7. ^ Klingemann H, Boissel L, Toneguzzo F (2016). "Células asesinas naturales para inmunoterapia: ventajas de la línea celular NK-92 sobre las células NK sanguíneas". Frontiers in Immunology . 7 : 91. doi : 10.3389/fimmu.2016.00091 . PMC 4789404 . PMID  27014270. 
  8. ^ Klingemann H (2014). "¿Son las células asesinas naturales mejores impulsoras de CAR?". Oncoimmunology . 3 (4): e28147. doi :10.4161/onci.28147. PMC 4203506 . PMID  25340009. 
  9. ^ Romanski A, Uherek C, Bug G, Seifried E, Klingemann H, Wels WS, et al. (julio de 2016). "Las células NK-92 modificadas con CD19-CAR son suficientes para superar la resistencia de las células NK en las neoplasias malignas de células B". Journal of Cellular and Molecular Medicine . 20 (7): 1287– 1294. doi :10.1111/jcmm.12810. PMC 4929308 . PMID  27008316. 
  10. ^ Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H (octubre de 2013). "La reorientación de las células NK-92 mediante receptores de antígenos quiméricos específicos de CD19 y CD20 se compara favorablemente con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos". Oncoimmunology . 2 (10): e26527. doi :10.4161/onci.26527. PMC 3881109 . PMID  24404423. 
  11. ^ Fabian KP, Hodge JW (diciembre de 2021). "El papel emergente de las células asesinas naturales diseñadas listas para usar en la inmunoterapia dirigida contra el cáncer". Molecular Therapy Oncolytics . 23 : 266– 276. doi :10.1016/j.omto.2021.10.001. PMC 8560822 . PMID  34761106. 
  12. ^ Tam YK, Maki G, Miyagawa B, Hennemann B, Tonn T, Klingemann HG (mayo de 1999). "Caracterización de líneas de células asesinas naturales genéticamente alteradas, independientes de la interleucina 2, adecuadas para la inmunoterapia celular adoptiva". Terapia génica humana . 10 (8): 1359– 1373. doi :10.1089/10430349950018030. PMID  10365666.
  13. ^ Jochems C, Hodge JW, Fantini M, Fujii R, Morillon YM, Greiner JW, et al. (diciembre de 2016). "Una línea de células NK (haNK) que expresa altos niveles de granzima y está diseñada para expresar el alelo CD16 de alta afinidad". Oncotarget . 7 (52): 86359– 86373. doi :10.18632/oncotarget.13411. PMC 5341330 . PMID  27861156. 
  14. ^ Solocinski K, Padget MR, Fabian KP, Wolfson B, Cecchi F, Hembrough T, et al. (abril de 2020). "Superar la supresión funcional de las células NK inducida por la hipoxia". Journal for Immunotherapy of Cancer . 8 (1): e000246. doi :10.1136/jitc-2019-000246. PMC 7213912. PMID  32345623 . 
  15. ^ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT (mayo de 2020). "PD-L1 dirigido a células NK de alta afinidad (t-haNK) induce efectos antitumorales directos y se dirige a poblaciones de MDSC supresoras". Revista de inmunoterapia del cáncer . 8 (1).{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  16. ^ Klingemann, H. (mayo de 2023). "La línea celular NK-92, 30 años después: su impacto en la investigación de células asesinas naturales y el tratamiento del cáncer". Citoterapia . 25 (5): 451– 457.
  • Entrada de Cellosaurus para NK-92
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