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NMNAT1

La nicotinamida mononucleótido adenililtransferasa 1 ( NMNAT1 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen nmnat1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es un miembro de las nicotinam...

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La nicotinamida mononucleótido adenililtransferasa 1 ( NMNAT1 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen nmnat1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es un miembro de las nicotinamida-nucleótido adenililtransferasas (NMNAT) que catalizan la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). [ 8 ]

Función

La coenzima NAD y sus derivados participan en cientos de reacciones redox metabólicas y se utilizan en la ADP-ribosilación de proteínas , la desacetilación de histonas y en algunas vías de señalización de Ca²⁺ . La NMNAT (EC 2.7.7.1) es una enzima central en la biosíntesis de NAD, que cataliza la condensación del mononucleótido de nicotinamida (NMN) o del mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) con la porción AMP del ATP para formar NAD o NaAD. [ 7 ]

NMNAT1 es el más ampliamente expresado de tres genes ortólogos con actividad de nicotinamida-nucleótido adenililtransferasa (NMNAT). Los ratones modificados genéticamente que carecen de NMNAT1 mueren durante la embriogénesis temprana, lo que indica un papel crítico de este gen en la viabilidad del organismo. [ 9 ] En contraste, los ratones que carecen de NMNAT2 , que se expresa predominantemente en tejidos neurales, completan el desarrollo pero mueren poco después del nacimiento. Sin embargo, NMNAT1 es prescindible para la viabilidad celular, ya que la deleción homocigótica de este gen ocurre en tumores y líneas celulares de glioblastoma. Otros tumores, como el osteosarcoma , sin embargo, aumentan la expresión de NMNAT1 al exponerse a agentes que dañan el ADN y la inactivación del gen nmnat1 hace que estas células sean más sensibles a la quimioterapia con cisplatino . [ 10 ] Este último efecto implica niveles reducidos de NAD nuclear en células con deleción de NMNAT1 y una detección deficiente del daño del ADN por la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1) dependiente de NAD y sensible a roturas del ADN. [ 10 ] La dependencia de las células de osteosarcoma del NAD derivado de NMNAT1 para la reparación del ADN y la supervivencia dependientes de PARP1 no se limita a las células cancerosas tratadas con cisplatino, sino que también se ha informado que ocurre en líneas celulares tumorales tratadas con actinomicina D. [ 11 ] Estos datos sugieren que la síntesis nuclear de NAD por NMNAT1 puede representar una diana terapéutica en el osteosarcoma y posiblemente también en otros tumores. [ 10 ] [ 11 ]

La actividad enzimática de NMNAT es probablemente esencial a nivel celular, ya que la ablación completa de la actividad de NMNAT en organismos modelo conduce a la inviabilidad celular. [ 12 ]

El aumento de NMNAT1 se opone a las acciones de SARM1 que conducirían a la degeneración axonal, [ 13 ] pero este efecto no se debe a la prevención del agotamiento de NAD+ por parte de SARM1. [ 8 ]

Relevancia clínica

Se ha demostrado que las mutaciones en este gen están asociadas a la forma LCA9 de la patología de degeneración retiniana amaurosis congénita de Leber . [ 14 ] [ 8 ] [ 15 ]

Envejecimiento

Los ratones envejecidos muestran una reducción significativa de los productos del gen NMNAT1 en el hígado (que es el principal sitio de síntesis de novo de NAD+). [ 16 ] Todos los productos de las isoformas del gen NMNAT también disminuyen con la edad en los ratones en los riñones, los ovocitos y el colon. [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000173614 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000028992 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Schweiger M, Hennig K, Lerner F, Niere M, Hirsch-Kauffmann M, Specht T, et al. (marzo de 2001). "Caracterización de la nicotinamida mononucleótido adenilil transferasa humana recombinante (NMNAT), una enzima nuclear esencial para la síntesis de NAD" . FEBS Letters . 492 ( 1–2 ): 95–100 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)02180-9 . PMID 11248244 .  
  6. ↑ Emanuelli M, Carnevali F, Saccucci F, Pierella F, Amici A, Raffaelli N, et al. (febrero de 2001). "Clonación molecular, localización cromosómica, niveles de ARNm tisular, expresión bacteriana y propiedades enzimáticas de la NMN adenililtransferasa humana" . Journal of Biological Chemistry . 276 (1): 406–412 . doi : 10.1074/jbc.M008700200 . PMID 11027696 .  
  7. 1 2 "Gen Entrez: NMNAT1 nicotinamida nucleótido adenililtransferasa 1" .
  8. 1 2 3 Brazill JM, Li C, Zhu Y, Zhai RG (2017). "NMNAT: Es una NAD + Sintasa… Es una Chaperona… Es un Neuroprotector" . Current Opinion in Genetics & Development . 44 : 156–162 . doi : 10.1016/j.gde.2017.03.014 . PMC 5515290. PMID 28445802 .  
  9. ↑ Fletcher RS, Lavery GG (2018). "El surgimiento de las quinasas de nicotinamida ribósido en la regulación del metabolismo de NAD+" . Journal of Molecular Endocrinology . 61 (3): R107– R121. doi : 10.1530/JME-18-0085 . PMC 6145238. PMID 30307159 .  
  10. 1 2 3 Kiss A, Raduly AP, Regdon Z, Polgar Z, Tarapcsak S, Sturniolo I, et al. (2020-05-07). "La inhibición de la síntesis nuclear de NAD+ inhibe la reparación del ADN, altera la adaptación metabólica y aumenta la quimiosensibilidad de las células de osteosarcoma U-2OS" . Cancers . 12 (5) E1180. doi : 10.3390/cancers12051180 . ISSN 2072-6694 . PMC 7281559. PMID 32392755 .    
  11. 1 2 Kiss A, Csikos C, Regdon Z, Polgar Z, Virag L, Hegedus C (2021-08-18). "NMNAT1 es un factor de supervivencia en la muerte celular de osteosarcoma inducida por actinomicina D" . International Journal of Molecular Sciences . 22 (16): 8869. doi : 10.3390/ijms22168869 . ISSN 1422-0067 . PMC 8396190. PMID 34445574 .   
  12. ↑ Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, et al. (agosto de 2012). " Las deleciones de pasajeros generan vulnerabilidades terapéuticas en el cáncer" . Nature . 488 (7411): 337– 342. Bibcode : 2012Natur.488..337M . doi : 10.1038/nature11331 . PMC 3712624. PMID 22895339 .   
  13. ^ Sasaki Y, Nakagawa T, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J (octubre de 2016). "+ agotamiento" . eVida . 5 . doi : 10.7554/eLife.19749 . PMC 5063586 . PMID 27735788 .  
  14. ↑ Koenekoop RK, Wang H, Majewski J, Wang X, Lopez I, Ren H, et al. (septiembre de 2012). "Las mutaciones en NMNAT1 causan amaurosis congénita de Leber e identifican una nueva vía de enfermedad para la degeneración retiniana" . Nature Genetics . 44 (9). Finding of Rare Disease Genes (FORGE) Canada Consortium: 1035–1039 . doi : 10.1038 /ng.2356 . PMC 3657614. PMID 22842230 .   
  15. ↑ Jadeja RN, Thounaojam MC, Martin PM (2020). "Implicaciones del metabolismo de NAD+ en el envejecimiento de la retina y la degeneración retiniana" . Oxidative Medicine and Cellular Longevity . 2020 2692794. doi : 10.1155/2020/2692794 . PMC 7238357. PMID 32454935 .  
  16. 1 2 McReynolds MR, Chellappa K, Baur JA (2020). "Disminución de NAD+ relacionada con la edad" . Gerontología experimental . 134 110888. doi : 10.1016/j.exger.2020.110888 . PMC 7442590. PMID 32097708 .  

Lecturas adicionales

  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Garavaglia S, D'Angelo I, Emanuelli M, Carnevali F, Pierella F, Magni G, et  al. (2002). "Estructura de la NMN adenililtransferasa humana. Una enzima nuclear clave para la homeostasis del NAD" . Journal of Biological Chemistry . 277 (10): 8524– 8530. doi : 10.1074/jbc.M111589200 . PMID 11751893 . 
  • Werner E, Ziegler M, Lerner F, Schweiger M, Muller YA, Heinemann U (2002). "Cristalización y análisis preliminar por rayos X de la adenililtransferasa de nicotinamida mononucleótido humana (NMNAT)". Acta Crystallographica. Sección D, Cristalografía biológica . 58 (Pt 1): 140– 142. Bibcode : 2002AcCrD..58..140W . doi : 10.1107/S0907444901017437 . PMID 11752792 . 
  • Zhou T, Kurnasov O, Tomchick DR, Binns DD, Grishin NV, Marquez VE, et  al. (2002). "Estructura de la adenililtransferasa de mononucleótido de ácido nicotínico humana. Base para la especificidad de sustrato dual y la activación del agente oncolítico tiazofurina" . Journal of Biological Chemistry . 277 (15): 13148– 13154. doi : 10.1074/jbc.M111469200 . PMID 11788603 . 
  • Fernando FS, Conforti L, Tosi S, Smith AD, Coleman MP (2002). "Homólogo humano de un gen mutado en el ratón de degeneración walleriana lenta (C57BL/Wld(s))". Gene . 284 ( 1–2 ): 23–29 . doi : 10.1016/S0378-1119(02)00394-3 . PMID 11891043 . 
  • Werner E, Ziegler M, Lerner F, Schweiger M, Heinemann U (2002). "Estructura cristalina de la adenililtransferasa de nicotinamida mononucleótido humana en complejo con NMN" . FEBS Letters . 516 ( 1–3 ): 239–244 . doi : 10.1016/S0014-5793(02)02556-5 . PMID 11959140 . 
  • Raffaelli N, Sorci L, Amici A, Emanuelli M, Mazzola F, Magni G (2002). "Identificación de una nueva adenililtransferasa de nicotinamida mononucleótido humana". Biochemical and Biophysical Research Communications . 297 (4): 835– 840. doi : 10.1016/S0006-291X(02)02285-4 . PMID 12359228 . 
  • Zhang X, Kurnasov OV, Karthikeyan S, Grishin NV, Osterman AL, Zhang H (2003). "Caracterización estructural de una adenililtransferasa NMN/NaMN citosólica humana e implicación en la biosíntesis de NAD humana" . Journal of Biological Chemistry . 278 (15): 13503– 13511. doi : 10.1074/jbc.M300073200 . PMID 12574164 . 
  • Yalowitz JA, Xiao S, Biju MP, Antony AC, Cummings OW, Deeg MA, et  al. (2004). " Caracterización de la nicotinamida 5'-mononucleótido adenililtransferasa-2 del cerebro humano y su expresión en el páncreas humano" . The Biochemical Journal . 377 (Pt 2): 317–326 . doi : 10.1042/BJ20030518 . PMC 1223862. PMID 14516279 .  
  • Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, et  al. (2004). " La comparación de secuencias de genes humanos y de ratón revela una estructura de bloques homólogos en las regiones promotoras" . Genome Research . 14 (9): 1711– 1718. doi : 10.1101/gr.2435604 . PMC 515316. PMID 15342556 .  
  • Berger F, Lau C, Dahlmann M, Ziegler M (2006). "Compartimentación subcelular y propiedades catalíticas diferenciales de las tres isoformas de la adenililtransferasa de nicotinamida mononucleótido humana" . Journal of Biological Chemistry . 280 (43): 36334– 36341. doi : 10.1074/jbc.M508660200 . PMID 16118205 . 
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, et  al. (2006). " Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización" . Cell . 127 (3): 635– 648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983. S2CID 7827573 .  
  • Berger F, Lau C, Ziegler M (2007). "Regulación de la actividad de la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 por el estado de fosforilación de la enzima biosintética nuclear de NAD NMN adenilil transferasa 1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (10): 3765– 3770. Bibcode : 2007PNAS..104.3765B . doi : 10.1073/pnas.0609211104 . PMC 1820658. PMID 17360427 .