NNK

El NNK se encuentra tanto en el tabaco curado como se produce durante su combustión (pirólisis). ^{[ 3 ]} La cantidad liberada en el humo del cigarrillo osciló entre 30 y 280  ng por cigarrillo en un estudio ^{[ 4 ]} y entre 12 y 110  ng por cigarrillo en otro. ^{[ 5 ]}

Los tabacos curados al sol ("Orientales") contienen muy poco NNK y otros TSNA debido a que se cultivan en suelos con bajo contenido de nitratos, la falta de fertilizantes de nitrato y el curado al sol. El tabaco curado al aire caliente ("tabaco Virginia" ^{[ 6 ]} ), especialmente cuando se cura con llama abierta, contiene la mayor parte del NNK en los tabacos mezclados estadounidenses, ^{[ 7 ]} aunque la mezcla "Virginia" de Marlboro tenía los niveles más bajos de NNK por nicotina de entre muchos probados, con la excepción de Natural American Spirit. ^{[ 8 ]}

Los cigarrillos electrónicos no convierten la nicotina en NNK debido a sus temperaturas de funcionamiento más bajas. ^{[ 9 ]} La cantidad de NNK suministrada por los cigarrillos electrónicos alcanza los 2,8  ng por cada 15 caladas (aproximadamente 1 cigarrillo). ^{[ 5 ]} Se encontró NNK en el 89% de los líquidos de cigarrillos electrónicos coreanos . Las concentraciones varían de 0,22 a 9,84  μg/L. ^{[ 10 ]} Para el producto que tenía la mayor cantidad, si 1 ml es equivalente a 20 cigarrillos, ^{[ 11 ]} habría 9,84/20 = 0,5  ng de NNK por dosis de cigarrillo electrónico. Los cigarrillos con 1 gramo de tabaco tienen un promedio de unos 350  ng. ^{[ 7 ]}

El NNK es un procarcinógeno que necesita activación para ejercer sus efectos. La activación la realizan enzimas de la familia multigénica del citocromo pigmento (CYP). Estas enzimas catalizan reacciones de hidroxilación. Además de la familia CYP, el NNK también puede activarse mediante genes metabólicos, como la mieloperoxidasa (MPO) y la epóxido hidrolasa (EPHX1). El NNK puede activarse por dos vías diferentes: la vía oxidativa y la vía reductiva. En el metabolismo oxidativo, el NNK sufre una α-hidroxilación catalizada por el citocromo P450 . Esta reacción puede ocurrir por dos vías: α-metilhidroxilación o α-metilenohidroxilación. Ambas vías producen la isoforma metabolizada carcinogénica del NNK, NNAL.

En el metabolismo reductivo, el NNK sufre una reducción de carbonilo o una N-oxidación de piridina, produciendo ambas NNAL.

El NNAL puede desintoxicarse mediante glucuronidación , produciendo compuestos no cancerígenos conocidos como NNAL-Glucs. La glucuronidación puede tener lugar en el oxígeno adyacente al anillo (NNAL-O-Gluc) o en el nitrógeno dentro del anillo (NNAL-N-Gluc). Los NNAL-Glucs se excretan posteriormente por los riñones en la orina. ^{[ 12 ]}

Una vez que se activa el NNK, inicia una cascada de vías de señalización (por ejemplo, ERK1/2 , NF-κB , PI3K/Akt , MAPK , FasL , K-Ras ), lo que resulta en una proliferación celular descontrolada y tumorigénesis. ^{[ 1 ]}

NNK activa la cinasa μ-en-m-calpaína , que induce metástasis pulmonar a través de la vía ERK1/2. Esta vía regula positivamente la mielocitomatosis celular ( c-Myc ) y la leucemia/linfoma de células B 2 ( Bcl-2 ), en las que ambas oncoproteínas participan en la proliferación, transformación y apoptosis celular. NNK también promueve la supervivencia celular mediante fosforilación, con la cooperación de c-Myc y Bcl-2, lo que provoca migración celular, invasión y proliferación incontrolada. ^{[ 13 ]}

La vía ERK1/2 también fosforila NF-κB, lo que provoca una sobreexpresión de la ciclina D1 , una proteína reguladora de la fase G1. Cuando NNK está presente, participa directamente en la supervivencia celular dependiente de NF-κB. Se necesitan más estudios para comprender mejor las vías celulares de NNK y NF-κB. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

La vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K/Akt) también contribuye de manera importante a las transformaciones celulares y la metástasis inducidas por NNK. Este proceso asegura la proliferación y supervivencia de las células tumorigénicas. ^{[ 16 ]} Las vías ERK1/2 y Akt muestran cambios consecuentes en los niveles de expresión de proteínas como resultado de la activación de NNK en las células, pero se necesita más investigación para comprender completamente el mecanismo de las vías activadas por NNK.

El NNK es un mutágeno conocido , lo que significa que causa polimorfismos en el genoma humano. Los estudios han demostrado que el NNK induce polimorfismos genéticos en células implicadas en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. Existen múltiples vías dependientes del NNK que intervienen en la proliferación celular. Un ejemplo es la vía celular que coordina la regulación negativa del receptor beta del ácido retinoico (RAR-β). Los estudios han demostrado que con una  dosis de 100 mg/kg de NNK, se forman varias mutaciones puntuales en el gen RAR-β, induciendo la tumorigénesis en los pulmones.

Otros genes afectados por NNK incluyen la sulfotransferasa 1A1 (SULT1A1), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la angiotensina II (AT2).

NNK desempeña un papel muy importante en el silenciamiento génico , la modificación y la alteración funcional que inducen la carcinogénesis . ^{[ 1 ]}

Los compuestos químicos derivados de vegetales crucíferos y EGCG inhiben la tumorigénesis pulmonar inducida por NNK en modelos animales . ^{[ 17 ]} Se desconoce si estos efectos tienen alguna relevancia para la salud humana y es objeto de investigación continua.