KRAS

KRAS ( homólogo del oncogén del virus del sarcoma de rata de Kirsten ) es un gen que proporciona instrucciones para la producción de una proteína llamada K-Ras , que forma parte de la vía RAS/MAPK . Esta proteína transmite señales desde el exterior de la célula hasta su núcleo. Estas señales instruyen a la célula para que crezca y se divida ( prolifere ) o para que madure y adquiera funciones especializadas ( diferencia ). Se denomina KRAS porque fue identificado inicialmente como un oncogén viral en el virus del sarcoma de rata de Kirsten ( nomenclatura viral actual: virus del sarcoma murino de Kirsten , Gammaretrovirus Kimursar ). ^{[ 5 ] [ 6 ]} El oncogén identificado se derivó de un genoma celular, por lo que KRAS , cuando se encuentra en un genoma celular, se denomina protooncogén .

La proteína K-Ras es una GTPasa , una clase de enzimas que convierten el nucleótido guanosina trifosfato (GTP) en guanosina difosfato (GDP) . De esta forma, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que se activa y desactiva mediante las moléculas de GTP y GDP. Para transmitir señales, debe activarse uniéndose a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se desactiva cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína está unida al GDP, no transmite señales al núcleo.

El producto génico de KRAS , la proteína K-Ras, se descubrió inicialmente como una GTPasa p21. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Al igual que otros miembros de la subfamilia ras de GTPasas, la proteína K-Ras participa en las primeras etapas de muchas vías de transducción de señales . K-Ras suele estar anclada a las membranas celulares debido a la farnesilación de su extremo C-terminal . En las células de mamíferos existen dos productos proteicos del gen KRAS que resultan del uso del exón 4 alternativo (exones 4A y 4B, respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B. Estas proteínas tienen estructuras diferentes en su región C-terminal y utilizan mecanismos distintos para localizarse en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática . ^{[ 9 ]}

KRAS actúa como un interruptor molecular de encendido/apagado, utilizando la dinámica de proteínas . Una vez activado alostéricamente , recluta y activa proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento , así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa . KRAS regula positivamente el transportador de glucosa GLUT1 , contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. ^{[ 10 ]} KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP . Tras la conversión de GTP a GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede aumentar drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase de factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1 ), lo que fuerza la liberación del nucleótido unido (GDP). Posteriormente, KRAS se une al GTP presente en el citosol y el GEF se libera del complejo ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras incluyen HRAS y NRAS . Todas estas proteínas se regulan de la misma manera y parecen diferir en sus sitios de acción dentro de la célula.

Este protooncogén es un homólogo del oncogén Kirsten ras de la familia de genes Ras de mamíferos. Una única sustitución de aminoácido, y en particular una única sustitución de nucleótido, es responsable de una mutación activadora. La proteína transformadora resultante está implicada en diversas neoplasias malignas, incluyendo adenocarcinoma de pulmón , ^{[ 11 ]} adenoma mucinoso , carcinoma ductal de páncreas y cáncer colorrectal . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Several germline KRAS mutations have been found to be associated with Noonan syndrome^[14] and cardio-facio-cutaneous syndrome.^[15]SomaticKRAS mutations are found at high rates in leukemias, colorectal cancer,^[16]pancreatic cancer^[17] and lung cancer.^[18]

The impact of KRAS mutations is heavily dependent on the order of mutations. Primary KRAS mutations generally lead to a self-limiting hyperplastic or borderline lesion, but if they occur after a previous APC mutation it often progresses to cancer.^[19] KRAS mutations are more commonly observed in cecal cancers than colorectal cancers located in any other places from ascending colon to rectum.^[20][21]

As of 2006, KRAS mutation was predictive of a very poor response to panitumumab (Vectibix) and cetuximab (Erbitux) therapy in colorectal cancer.^[22]

As of 2008, the most reliable way to predict whether a colorectal cancer patient will respond to one of the EGFR-inhibiting drugs was to test for certain "activating" mutations in the gene that encodes KRAS, which occurs in 30%–50% of colorectal cancers. Studies show patients whose tumors express the mutated version of the KRAS gene will not respond to cetuximab or panitumumab.^[23]

As of 2009, although presence of the wild-type (or normal) KRAS gene does not guarantee that these drugs will work, a number of large studies^[24][25] had shown that cetuximab had efficacy in mCRC patients with KRAS wild-type tumors. In the Phase III CRYSTAL study, published in 2009, patients with the wild-type KRAS gene treated with Erbitux plus chemotherapy showed a response rate of up to 59% compared to those treated with chemotherapy alone. Patients with the KRAS wild-type gene also showed a 32% decreased risk of disease progression compared to patients receiving chemotherapy alone.^[25]

En 2012, se sabía que la aparición de mutaciones en KRAS era un factor frecuente en la aparición de resistencia adquirida al tratamiento con cetuximab anti-EGFR en cánceres colorrectales. La aparición de clones mutantes de KRAS puede detectarse de forma no invasiva meses antes de la progresión radiográfica. Esto sugiere que iniciar precozmente un inhibidor de MEK es una estrategia racional para retrasar o revertir la resistencia a los fármacos. ^{[ 26 ]}

El gen KRAS también puede amplificarse en el cáncer colorrectal y los tumores que albergan esta lesión genética no responden a los inhibidores del EGFR . Aunque la amplificación de KRAS es infrecuente en el cáncer colorrectal, en 2013 se planteó la hipótesis de que era responsable de impedir la respuesta al tratamiento anti- EGFR en algunos pacientes. ^{[ 27 ]} En 2015 también se observó amplificación de Kras de tipo salvaje en cánceres de ovario , ^{[ 28 ]} gástrico , uterino y de pulmón . ^{[ 29 ]}

El hecho de que un paciente sea positivo o negativo para una mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) predice cómo responderá a ciertos antagonistas del EGFR, como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). Los pacientes que presentan una mutación en el EGFR tienen una tasa de respuesta del 60 % al erlotinib. Sin embargo, las mutaciones de KRAS y EGFR generalmente son mutuamente excluyentes. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} Los pacientes con cáncer de pulmón que son positivos para la mutación de KRAS (y el estado del EGFR sería de tipo salvaje) tienen una baja tasa de respuesta al erlotinib o gefitinib, estimada en un 5 % o menos. ^{[ 30 ]}

Diferentes tipos de datos, incluyendo el estado de mutación y la expresión génica, no tuvieron un poder pronóstico significativo. ^{[ 33 ]} No se observó correlación con la supervivencia en el 72% de todos los estudios con secuenciación de KRAS realizados en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ^{[ 33 ]} Sin embargo, las mutaciones de KRAS no solo pueden afectar al gen en sí y la expresión de la proteína correspondiente, sino que también pueden influir en la expresión de otros genes posteriores involucrados en vías cruciales que regulan el crecimiento celular , la diferenciación y la apoptosis . La diferente expresión de estos genes en tumores con mutación de KRAS podría tener un papel más prominente en la afectación de los resultados clínicos del paciente. ^{[ 33 ]}

Un artículo publicado en 2008 en Cancer Research concluyó que la administración in vivo del compuesto oncrasin-1 "suprimió el crecimiento de xenoinjertos de tumores pulmonares humanos mutantes K-ras en más del 70 % y prolongó la supervivencia de ratones desnudos portadores de estos tumores, sin causar toxicidad detectable", y que "los resultados indican que oncrasin-1 o sus análogos activos podrían ser una nueva clase de agentes anticancerígenos que eliminan eficazmente las células cancerosas mutantes K-Ras". ^{[ 34 ]}

Más del 90 % de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC) tienen una mutación KRAS. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} Existe un fármaco aprobado, sotorasib , que actúa sobre la mutación KRAS G12C, pero solo ~1 % de los PDAC tienen esta mutación. ^{[ 35 ]} Otro inhibidor de KRAS, MRTX1133, actúa sobre la mutación G12D, que está presente en más del 40 % de los PDAC ^{[ 38 ] [ 39 ]} y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para tratar tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma pancreático. ^{[ 40 ]}

En julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó las etiquetas de dos fármacos de anticuerpos monoclonales anti- EGFR indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux), para incluir información sobre las mutaciones KRAS . ^{[ 41 ]}

En 2012, la FDA autorizó una prueba genética de QIAGEN denominada therascreen KRAS , diseñada para detectar la presencia de siete mutaciones en el gen KRAS en células de cáncer colorrectal. Esta prueba ayuda a los médicos a identificar pacientes con cáncer colorrectal metastásico para el tratamiento con Erbitux. La presencia de mutaciones en el gen KRAS en el tejido canceroso colorrectal indica que el paciente podría no beneficiarse del tratamiento con Erbitux. Si el resultado de la prueba indica la ausencia de mutaciones en el gen KRAS en las células cancerosas colorrectales, entonces se puede considerar al paciente para el tratamiento con Erbitux. ^{[ 42 ]}

Se sabe que las mutaciones hiperactivadoras de KRAS subyacen a la patogénesis de hasta el 20 % de los cánceres humanos, lo que convierte a KRAS en un objetivo deseable para las terapias oncológicas. ^{[ 43 ]} Sin embargo, el desarrollo de terapias dirigidas a KRAS fue esquivo durante décadas y durante mucho tiempo se consideró a KRAS como intratable farmacológicamente. ^{[ 44 ]} No obstante, Kevan M. Shokat y sus colegas, investigadores del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad de California , descubrieron un "talón de Aquiles" farmacológicamente viable en KRAS (específicamente la mutación KRAS-G12C), lo que permitió el desarrollo de los primeros fármacos dirigidos a KRAS por parte de compañías farmacéuticas basándose en sus hallazgos revolucionarios. ^{[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}

Actualmente, algunos fármacos dirigidos al gen KRAS están aprobados para uso clínico y se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos que exploran el potencial terapéutico de una amplia variedad de fármacos dirigidos al gen KRAS.

Un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca / Ionis Therapeutics ), completó un estudio de fase I ^{[ 49 ]} , pero en 2019 se suspendió su desarrollo debido a una supresión insuficiente del objetivo. ^{[ 50 ]} El desarrollo de un inhibidor peptídico, palurátida (LUNA18), se suspendió en julio de 2025 debido a una ventana terapéutica estrecha. ^{[ 51 ]}

A partir de octubre de 2025, existen ensayos clínicos que exploran el potencial terapéutico de varios fármacos dirigidos a pan-KRAS, incluidos daraxonrasib , darlifarnib (KO-2806, un inhibidor de la farnesil transferasa ), ^{[ 52 ]} AMG410 .

Una mutación conductora bastante frecuente es KRAS ^G12C . Los inhibidores electrófilos de KRAS pueden formar enlaces covalentes irreversibles con el átomo de azufre nucleofílico de Cys-12 y, por lo tanto, atacar selectivamente KRAS ^G12C y dejar intacto el KRAS de tipo silvestre. ^{[ 55 ]}

En 2021, la FDA de EE. UU. aprobó un inhibidor covalente del mutante KRAS ^G12C , sotorasib (AMG 510, Amgen ) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el primer inhibidor de KRAS en llegar al mercado y entrar en uso clínico. ^{[ 56 ] [ 57 ]}

Un segundo es adagrasib (MRTX-849, Mirati Therapeutics ) ^{[ 58 ] [ 59 ]} , mientras que JNJ-74699157 (también conocido como ARS-3248, Wellspring Biosciences / Janssen ) ha recibido la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) para comenzar los ensayos clínicos. ^{[ 60 ]}

En 2023 se publicó un ensayo de escalada de dosis de fase Ia/Ib del inhibidor oral selectivo de KRAS G12C, divarasib , en el que se probó el fármaco en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos con mutaciones KRAS G12C. ^{[ 61 ]} A fecha de agosto de 2023, continúa en estudios de fase I y II para varios tipos de cáncer. ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]}

En China, garsorasib está aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado que presenta la mutación KRAS G12C en pacientes que han recibido al menos un tratamiento sistémico. ^{[ 66 ]}

La mutación más común del gen KRAS es la G12D, que se estima que está presente en hasta el 37 % de los cánceres de páncreas y en más del 12 % de los cánceres colorrectales. A octubre de 2025, existen varios fármacos dirigidos a la mutación G12D en ensayos clínicos o preclínicos, entre ellos zoldonrasib , INCB161734, LY3962673, AZD0022 y el PROTAC ASP3082.

En 2021, el primer ensayo clínico de una terapia génica dirigida a KRAS G12D estaba reclutando pacientes, patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer . ^{[ 67 ]} En junio de 2022, se publicó un informe de caso sobre una mujer de 71 años con cáncer de páncreas metastásico después de un tratamiento extenso ( cirugía de Whipple , radiación y quimioterapia con múltiples agentes) que recibió una única infusión de células T modificadas dirigidas tanto a la mutación G12D como a un alelo HLA. Su tumor remitió de forma persistente. Pero otro paciente tratado de manera similar murió a causa del cáncer. ^{[ 68 ]}

La mutación G12V puede ser tratada con el fármaco RMC-5127, que se encuentra en fase de ensayos clínicos desde octubre de 2025.

Se ha demostrado que KRAS interactúa con muchas moléculas, entre ellas:

• C-Raf ^{[ 69 ] [ 70 ]}
• PIK3CG ^{[ 71 ]}
• RALGDS ^{[ 69 ] [ 72 ]}
• RASSF2 ^{[ 73 ]}
• Calmodulina ^{[ 74 ]}

• Estándares de referencia KRAS : Obtenga más información sobre los controles de referencia KRAS.
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome cardiofaciocutáneo
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Noonan
• KRAS2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01116 (GTPasa humana KRas) en el PDBe-KB .