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Rev-ErbA beta

Rev-Erb beta (Rev-Erbβ) , también conocido como receptor nuclear subfamilia 1 grupo D miembro 2 (NR1D2), es un miembro de la familia de proteínas Rev-Erb . Rev-Erbβ, al igual qu...

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Rev-Erb beta (Rev-Erbβ) , también conocido como receptor nuclear subfamilia 1 grupo D miembro 2 (NR1D2), es un miembro de la familia de proteínas Rev-Erb . Rev-Erbβ, al igual que Rev-Erbα , pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción y puede modular la expresión génica mediante la unión a promotores génicos. [ 5 ] Junto con Rev-Erbα, Rev-Erbβ funciona como un regulador principal del reloj circadiano . Estas dos proteínas son parcialmente redundantes. [ 6 ] La investigación actual sugiere que Rev-Erbβ es menos importante en el mantenimiento del reloj circadiano que Rev-Erbα; los estudios de eliminación de Rev-Erbα dan como resultado una alteración circadiana significativa, pero no se ha encontrado lo mismo con Rev-Erbβ. La compensación de Rev-Erbβ por Rev-Erbα varía entre tejidos, y se necesita más investigación para dilucidar el papel independiente de Rev-Erbβ. [ 7 ]

Este gen se expresa en el sistema nervioso central y periférico , el bazo , los procesos maxilares mandibulares y los islotes sanguíneos . Rev-Erbβ desempeña un papel fundamental en la conducción de señales inductivas para ayudar a controlar la diferenciación de las neuronas . [ 5 ]

Descubrimiento

Rev-Erbβ fue descubierto en 1994, cuando B. Dumas et al. aislaron su ADNc , nombrando al nuevo receptor BD73. [ 5 ] El nombre Rev-Erbβ fue acuñado unos meses después en un artículo de Eva Enmark, Tommi Kainu, Markku Tapio Pelto-Huikko y Jan Ǻke Gustafsson, donde aislaron el ADNc de Rev-Erb alfa en el cerebro de una rata. [ 8 ]

Una nueva isoforma de Rev-Erbβ, denominada Rev-Erbβ 2, fue descubierta unos meses después, en 1995, por N. Giambiagi y sus colegas utilizando ADNc de rata. [ 7 ] Encontraron que era idéntica a Rev-Erbβ 1, excepto que la proteína Rev-Erbβ 1 es 195 aminoácidos más larga que Rev-Erbβ 2. Sin embargo, investigaciones posteriores han indicado que el ADNc de Rev-Erbβ 2 descubierto probablemente era una variante de empalme del gen Nr1d2 que surgió a través de un empalme alternativo y el uso de un sitio de poliadenilación diferente.

Genética y evolución

En los mamíferos , el gen NR1D2 (miembro 2 del grupo D de la subfamilia 1 del receptor nuclear) codifica la proteína Rev-Erbβ. A diferencia de NR1D1 , la hebra opuesta a NR1D2 no tiene marcos de lectura significativos, y el gen se encuentra en la hebra directa del cromosoma 3. [ 9 ]   A pesar de sus diferentes ubicaciones, los genes NR1D1 y NR1D2 son altamente homólogos y son parálogos dentro del genoma . [ 5 ]   En los humanos, el gen NR1D2 contiene 10 exones que forman 5 variantes de empalme ( NR1D2-201 - NR1D2-205 ), que varían de 5231 pares de bases ( NR1D2-201 ) a 600 pares de bases ( NR1D2-204 ). Sin embargo, solo NR1D2-201 produce una proteína funcional. En los mamíferos, NR1D2 (Rev-Erbβ) se expresa en todo el cuerpo y con alta expresión en varios tejidos, incluyendo el cerebro , el hígado , el músculo esquelético y el tejido adiposo . [ 9 ]

La comparación de la secuencia humana NR1D2 con otras especies indica un alto nivel de conservación entre animales, con 472 ortólogos descubiertos, incluyendo en ratones , pollos , lagartos y peces cebra . De manera similar a NR1D1 , esto sugiere que NR1D2 estaba presente en el ancestro común animal más reciente . NR1D2 tiene solo un parálogo en humanos , el gen NR1D1 , que se encuentra en el cromosoma 17, pero está estrechamente relacionado con otros miembros de la familia de receptores nucleares y está funcionalmente relacionado con otros genes de receptores nucleares, como el receptor beta de la hormona tiroidea ( THRB ), el receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas ( PPARD ) y el receptor beta del ácido retinoico ( RARB ). El análisis de ligamiento revela que NR1D2 y THRB están altamente ligados debido a su proximidad en el cromosoma 3, y que ambos están ligados a RARB . En combinación con el vínculo entre el locus NR1D1/THRA y el gen RARA , esto sugiere que estos dos grupos de genes surgieron de un evento de duplicación. [ 10 ]

Estructura

Diagrama esquemático del dominio de unión al ligando de Rev-ErbA beta (colores arcoíris, extremo N = azul, extremo C = rojo) complejizado con hemo ( modelo de relleno espacial , átomos de carbono = blanco, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo, hierro = magenta) basado en las coordenadas cristalográficasPDB : 3CQV .

El gen humano NR1D2 produce una proteína (REV-ERBβ) de 579 aminoácidos . Rev-Erbβ es similar a Rev-Erbα tanto en su estructura como en su mecanismo de represión transcripcional . Al igual que Rev-Erbα, Rev-Erbβ posee tres dominios funcionales principales comunes a las proteínas receptoras nucleares: un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio de unión al ligando (LBD) en el extremo C-terminal , altamente conservados en los ortólogos de Rev-Erb, y un dominio en el extremo N-terminal que permite la modulación de la actividad. [ 11 ]

Al igual que Rev-Erbα, Rev-Erbβ puede unirse a dos clases de elementos de respuesta de ADN a través de su DBD, que contiene dos dedos de zinc de tipo C4. [ 12 ] Estas dos clases incluyen una secuencia de ADN comúnmente denominada RORE debido a su interacción con el activador transcripcional Receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (ROR) y un elemento de repetición directa 2 de RORE conocido como RevDR2. [ 13 ] Las proteínas Rev-Erb son únicas de otros receptores nucleares en que no tienen una hélice en el extremo C-terminal que es necesaria para el reclutamiento de coactivadores y la activación por receptores nucleares a través de su LBD. En cambio, los Rev-Erb pueden reprimir la transcripción como monómero a través de la unión competitiva a elementos RORE individuales al impedir la unión del activador de transcripción constitutivo ROR o como homodímero a través de la unión a sitios RevDR2. [ 14 ] El homodímero Rev-Erb es necesario para su interacción con el correpresor del receptor nuclear (NCoR), o más débilmente, con el mediador de silenciamiento de los receptores de retinoides y tiroides (SMRT). La interacción con NCoR se estabiliza mediante la interacción con el hemo , que se une al bolsillo de unión al ligando de Rev-Erb . Rev-Erbβ experimenta un cambio conformacional cuando se compleja con el hemo, como muestra su estructura, donde las hélices 3, 7 y 11 se mueven para ampliar el bolsillo de unión al ligando y así acomodar el hemo . La represión por las proteínas Rev-Erb también requiere la interacción de la histona deacetilasa 3 de clase I (HDAC3) con NCoR, lo que resulta en la represión génica a través de la desacetilación de histonas . [ 12 ]

Función

oscilador circadiano

Rev-Erbβ se une a los sitios de unión genómicos de Rev-Erbα que presentan un perfil diurno idéntico o similar al de Rev-Erbα. Esta proteína también contribuye a mantener la regulación del reloj biológico y de los genes metabólicos , y protege el funcionamiento del sistema cuando Rev-Erbα está ausente. Rev-Erbβ compensa la pérdida de función derivada del estrés metabólico en caso de ausencia de Rev-Erbα. El hígado y los procesos metabólicos pueden seguir funcionando cuando Rev-Erbα está ausente y Rev-Erbβ está presente. La pérdida tanto de Rev-Erbα como de Rev-Erbβ provoca arritmia celular. [ 15 ]

Cuando falta Rev-Erbβ, puede producirse un cambio significativo en el rendimiento de la actividad metabólica con efectos drásticos. Por ejemplo:

  • La deficiencia de Rev-Erbβ provoca una diferencia drástica en la formación acoplada de redes circadianas de expresión genética, mientras que la expresión de los genes centrales del reloj biológico permanece oscilante .
  • La ausencia de Rev-Erbα o Rev-Erbβ no afecta los ritmos de expresión de los genes centrales del reloj biológico, pero sí afecta a otros genes de salida que se expresan rítmicamente.
  • La deficiencia de Rev-Erbβ no altera los ritmos de expresión circadiana de PER2 . [ 15 ]

Metabolismo

Rev-Erbβ participa en el bloqueo de la transactivación del receptor huérfano α relacionado con el ácido retinoico (RORα). RORα interviene en la regulación del colesterol de las lipoproteínas , la homeostasis lipídica y la inflamación . Tanto Rev-Erbβ como RORα se expresan en tejidos similares, como el músculo esquelético . Presentan patrones de expresión, genes diana y secuencias homólogas similares dentro del músculo esquelético. Rev-Erbβ provoca una disminución en la expresión de varios genes que intervienen en la absorción de lípidos . Rev-Erbβ controla la homeostasis lipídica y energética en el músculo esquelético . Rev-Erbβ podría ser útil en tratamientos terapéuticos para la dislipidemia y en la regulación del crecimiento muscular . [ 16 ]

Rev-Erbβ también es un gen regulado circadianomente; su ARNm muestra expresión rítmica in vivo y en cultivos celulares sincronizados con suero . Sin embargo, actualmente se desconoce en qué medida Rev-Erbβ contribuye a las oscilaciones del reloj circadiano central. No obstante, se ha demostrado que el hemo suprime la expresión de genes gluconeogénicos hepáticos y la producción de glucosa a través del receptor Rev-Erbα, que media la represión génica. Por lo tanto, el receptor Rev-Erbα detecta el hemo y, de este modo, coordina el reloj celular, la homeostasis de la glucosa y el metabolismo energético . [ 17 ]

Rev-Erbβ participa en la biogénesis mitocondrial del músculo esquelético . Inicialmente se creía que Rev-Erbβ era funcionalmente redundante con Rev-Erbα, pero hallazgos recientes demuestran que existen diferencias sutiles. Los ligandos de Rev-Erbβ podrían utilizarse en el tratamiento de trastornos metabólicos, como el síndrome metabólico . Su control del metabolismo y la energía del músculo esquelético puede ser beneficioso en las opciones de tratamiento. [ 18 ]

[ 16 ]

El gen Rev-Erbβ contribuye a la regulación posterior de los genes de salida del reloj circadiano mediante la generación de mutantes KO específicos . Aún se desconocen todas las funciones que desempeña Rev-Erbβ en el núcleo del reloj circadiano y en qué se diferencia exactamente de Rev-Erbα.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000174738 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000021775 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 Dumas B, Harding HP, Choi HS, Lehmann KA, Chung M, Lazar MA, Moore DD (agosto de 1994). "Un nuevo miembro huérfano de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares estrechamente relacionado con Rev-Erb" . Molecular Endocrinology . 8 (8): 996– 1005. doi : 10.1210/mend.8.8.7997240 . PMID 7997240 . 
  6. ↑ Koh YS, Moore DD (abril de 1999). "Vinculación de los genes de los receptores de hormonas nucleares NR1D2, THRB y RARB: evidencia de una duplicación antigua a gran escala". Genomics . 57 (2): 289–92 . doi : 10.1006/geno.1998.5683 . PMID 10198169 . 
  7. ^ Giambiagi N, Cassia R, Petropoulos I, Parte D, Cereghini S, Zakin MM, Ochoa A (diciembre de 1995). "Rev-erb beta 2, una nueva isoforma de la familia Rev-erb de receptores nucleares huérfanos". Bioquímica y Biología Molecular Internacional . 37 (6): 1091–1102 . PMID 8747539 . 
  8. ↑ Enmark E, Kainu T, Pelto-Huikko M, Gustafsson JA (octubre de 1994). "Identificación de un nuevo miembro de la superfamilia de receptores nucleares estrechamente relacionado con Rev-ErbA". Biochemical and Biophysical Research Communications . 204 (1): 49– 56. doi : 10.1006/bbrc.1994.2424 . PMID 7945391 . 
  9. 1 2 Yates AD, Achuthan P, Akanni W, Allen J, Allen J, Álvarez-Jarreta J, et al. (Enero de 2020). «Conjunto 2020» . Investigación de ácidos nucleicos . 48 (D1) gkz966: D682– D688. doi : 10.1093/nar/gkz966 . PMC 7145704 . PMID 31691826 .   
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  12. 1 2 Pardee KI, Xu X, Reinking J, Schuetz A, Dong A, Liu S, et al. (febrero de 2009). " La base estructural de la transcripción sensible a gases por el receptor de hormonas nucleares humanas REV-ERBbeta" . PLOS Biology . 7 (2): e43. doi : 10.1371/journal.pbio.1000043 . PMC 2652392. PMID 19243223 .   
  13. ↑ "Gen NR1D1 | Proteína NR1D1 | Anticuerpo NR1D1" . GeneCards . Consultado el 6 de mayo de 2021 .
  14. ↑ Zhao Q, Khorasanizadeh S, Miyoshi Y, Lazar MA, Rastinejad F (mayo de 1998). "Elementos estructurales de un complejo receptor nuclear huérfano-ADN" . Molecular Cell . 1 (6): 849– 61. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80084-2 . PMID 9660968 . 
  15. 1 2 Bugge A, Feng D, Everett LJ, Briggs ER, Mullican SE, Wang F, et al. (abril de 2012). " Rev-erbα y Rev-erbβ protegen de forma coordinada el reloj circadiano y la función metabólica normal" . Genes & Development . 26 (7): 657– 67. doi : 10.1101/gad.186858.112 . PMC 3323877. PMID 22474260 .   
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  17. ↑ Ramakrishnan SN, Lau P, Burke LJ, Muscat GE (marzo de 2005). "Rev-erbbeta regula la expresión de genes implicados en la absorción de lípidos en células del músculo esquelético: evidencia de comunicación cruzada entre receptores nucleares huérfanos y mioquinas" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (10): 8651–9 . doi : 10.1074/jbc.M413949200 . PMID 15623503 . 
  18. ^ Yin L, Wu N, Curtin JC, Qatanani M, Szwergold NR, Reid RA y col. (Diciembre de 2007). "Rev-erbalpha, un sensor hemo que coordina las vías metabólicas y circadianas" . Ciencia . 318 (5857): 1786– 9. Bibcode : 2007Sci...318.1786Y . doi : 10.1126/ciencia.1150179 . PMID 18006707 . S2CID 84073753 .   

Lecturas adicionales

  • Ramakrishnan SN, Lau P, Crowther LM, Cleasby ME, Millard S, Leong GM, Cooney GJ, Muscat GE (octubre de 2009). "Rev-erb beta regula el promotor Srebp-1c y la expresión de ARNm en células de músculo esquelético" (PDF) . Biochemical and Biophysical Research Communications . 388 (4): 654–9 . doi : 10.1016/j.bbrc.2009.08.045 . PMID 19682428 .