Espectrometría de masas en tándem

Un espectrómetro de masas híbrido en tándem de tiempo de vuelo y cuadrupolo

La espectrometría de masas en tándem , también conocida como MS/MS o MS ² , es una técnica de análisis instrumental en la que se realizan dos o más etapas de análisis utilizando uno o más analizadores de masas con un paso de reacción adicional entre estos análisis para aumentar su capacidad de analizar muestras químicas. ^{[ 1 ]} Un uso común de la espectrometría de masas en tándem es el análisis de biomoléculas , como proteínas y péptidos .

Las moléculas de una muestra determinada se ionizan y el primer espectrómetro (denominado MS1 ) separa estos iones según su relación masa-carga (generalmente expresada como m/z o m/Q). Los iones con una relación m/z específica provenientes de MS1 se seleccionan y se fragmentan en iones más pequeños , por ejemplo, mediante disociación inducida por colisión , reacción ión-molécula o fotodisociación . Estos fragmentos se introducen en el segundo espectrómetro de masas ( MS2 ), que a su vez los separa según su relación m/z y los detecta . La etapa de fragmentación permite identificar y separar iones con relaciones m/z muy similares en espectrómetros de masas convencionales.

Estructura

Las configuraciones típicas de instrumentación para espectrometría de masas en tándem incluyen espectrómetro de masas de triple cuadrupolo (QqQ), espectrómetro de masas multisectorial , trampa de iones, cuadrupolo-tiempo de vuelo (Q-TOF), resonancia ciclotrónica de iones por transformada de Fourier (FT-ICR) y espectrómetros de masas híbridos. ^{[ 2 ]}

Espectrómetro de masas de triple cuadrupolo

Los espectrómetros de masas de triple cuadrupolo utilizan el primer y el tercer cuadrupolo como filtros de masas. Cuando los analitos pasan por el segundo cuadrupolo, la fragmentación se produce por colisión con gas.

Cuadrupolo-tiempo de vuelo (Q-TOF)

Los espectrómetros de masas Q-TOF combinan instrumentos de cuadrupolo y TOF, lo que permite realizar experimentos de fragmentación que proporcionan cuantificaciones de masa de alta precisión para los iones producto. Este es un método de espectrometría de masas en el que las relaciones de iones fragmentados ( m / z ) se determinan mediante una medición de tiempo de vuelo.

espectrómetro de masas híbrido

Los espectrómetros de masas híbridos constan de más de dos analizadores de masas.

Instrumentación

Es posible realizar múltiples etapas de separación por análisis de masas con elementos individuales del espectrómetro de masas separados espacialmente o utilizando un único espectrómetro de masas con las etapas de espectrometría de masas separadas en el tiempo. Para la espectrometría de masas en tándem en el espacio, los diferentes elementos suelen indicarse mediante una notación abreviada, especificando el tipo de selector de masas utilizado.

Tándem en el espacio

En la espectrometría de masas en tándem en el espacio , los elementos de separación están físicamente separados y son distintos, aunque existe una conexión física entre ellos para mantener un alto vacío . Estos elementos pueden ser sectores , cuadrupolos de transmisión o espectrómetros de tiempo de vuelo. Al utilizar varios cuadrupolos, estos pueden funcionar tanto como analizadores de masas como cámaras de colisión.

La notación común para analizadores de masas es: Q – analizador de masas cuadrupolar; q – cuadrupolo de colisión de radiofrecuencia ; TOF – analizador de masas de tiempo de vuelo ; B – sector magnético, y E – sector eléctrico. Esta notación se puede combinar para indicar diversos instrumentos híbridos, por ejemplo, QqQ' – espectrómetro de masas de triple cuadrupolo ; QTOF – espectrómetro de masas de tiempo de vuelo cuadrupolar (también QqTOF ); y BEBE – espectrómetro de masas de cuatro sectores (geometría inversa).

Tandem a tiempo

Mediante espectrometría de masas en tándem en el tiempo , la separación se logra con iones atrapados en el mismo lugar, con múltiples pasos de separación que tienen lugar a lo largo del tiempo. Se puede utilizar una trampa de iones cuadrupolar o un instrumento de resonancia ciclotrónica de iones por transformada de Fourier para este análisis. ^{[ 3 ]} Los instrumentos de atrapamiento pueden realizar múltiples pasos de análisis, lo que a veces se denomina MS ⁿ (MS a la n ). ^{[ 4 ]} A menudo, el número de pasos, n , no se indica, pero ocasionalmente se especifica el valor; por ejemplo, MS ³ indica tres etapas de separación. Los instrumentos de espectrometría de masas en tándem en el tiempo no utilizan los modos que se describen a continuación, sino que normalmente recopilan toda la información de un escaneo de iones precursores y un escaneo de iones padres de todo el espectro. Cada configuración instrumental utiliza un modo único de identificación de masas.

Modos MS/MS en tándem en el espacio

Cuando se realiza espectrometría de masas en tándem con un diseño en el espacio, el instrumento debe operar en uno de varios modos. Existen diferentes configuraciones experimentales de espectrometría de masas en tándem (MS/MS) y cada modo tiene sus propias aplicaciones y proporciona información diferente. La espectrometría de masas en tándem en el espacio utiliza el acoplamiento de dos componentes del instrumento que miden el mismo rango de espectro de masas, pero con un fraccionamiento controlado entre ellos en el espacio, mientras que la espectrometría de masas en tándem en el tiempo implica el uso de una trampa de iones .

Mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS) se pueden realizar cuatro experimentos de escaneo principales: escaneo de iones precursores, escaneo de iones producto, escaneo de pérdida neutra y monitorización de reacciones seleccionadas.

Para un escaneo de iones precursores, el ion producto se selecciona en el segundo analizador de masas y las masas precursoras se escanean en el primer analizador de masas. Nótese que ion precursor ^{[ 5 ]} es sinónimo de ion padre ^{[ 6 ]} e ion producto ^{[ 7 ]} de ion hijo; ^{[ 8 ]} sin embargo, se desaconseja el uso de estos términos antropomórficos. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

En un análisis de iones producto, se selecciona un ion precursor en la primera etapa, se deja fragmentar y, a continuación, todas las masas resultantes se analizan en el segundo analizador de masas y se detectan en el detector situado después de este. Este experimento se realiza habitualmente para identificar las transiciones utilizadas para la cuantificación mediante espectrometría de masas en tándem.

En un escaneo de pérdida de neutros, el primer analizador de masas escanea todas las masas. El segundo analizador de masas también escanea, pero con un desplazamiento fijo respecto al primero. ^{[ 11 ]} Este desplazamiento corresponde a una pérdida de neutros que se observa comúnmente para la clase de compuestos. En un escaneo de pérdida de neutros constante, se monitorizan todos los precursores que experimentan la pérdida de un neutro común especificado. Para obtener esta información, ambos analizadores de masas se escanean simultáneamente, pero con un desplazamiento de masa que se correlaciona con la masa del neutro especificado. De forma similar al escaneo de iones precursores, esta técnica también es útil en la identificación selectiva de clases de compuestos estrechamente relacionadas en una mezcla.

En el monitoreo de reacción seleccionada , ambos analizadores de masas se configuran a una masa seleccionada. Este modo es análogo al monitoreo de iones seleccionados para experimentos de espectrometría de masas. Un modo de análisis selectivo que puede aumentar la sensibilidad. ^{[ 12 ]}

Fragmentación

La fragmentación de iones en fase gaseosa es esencial para la espectrometría de masas en tándem y ocurre entre las diferentes etapas del análisis de masas. Existen muchos métodos para fragmentar los iones, los cuales pueden generar distintos tipos de fragmentación y, por lo tanto, información diferente sobre la estructura y composición de la molécula. ^{[ 13 ]}

Fragmentación en la fuente

A menudo, el proceso de ionización es suficientemente violento como para dejar los iones resultantes con suficiente energía interna para fragmentarse dentro del espectrómetro de masas. Si los iones producto persisten en su estado de no equilibrio durante un tiempo moderado antes de la autodisociación, este proceso se denomina fragmentación metaestable . ^{[ 14 ]} La fragmentación del skimmer de boquilla se refiere a la inducción deliberada de la fragmentación en la fuente al aumentar el potencial del skimmer de boquilla en instrumentos generalmente basados en electrospray . Aunque la fragmentación en la fuente permite el análisis de fragmentación, técnicamente no es espectrometría de masas en tándem a menos que los iones metaestables se analicen o seleccionen antes de la autodisociación y se realice una segunda etapa de análisis en los fragmentos resultantes. La fragmentación en la fuente se puede utilizar en lugar de la espectrometría de masas en tándem mediante la utilización de la tecnología de anotación de fragmentación en la fuente mejorada (EISA), que genera fragmentación que coincide directamente con los datos de la espectrometría de masas en tándem. ^{[ 15 ]} Los fragmentos observados por EISA tienen una intensidad de señal mayor que los fragmentos tradicionales que sufren pérdidas en las celdas de colisión de los espectrómetros de masas en tándem. ^{[ 16 ]} EISA permite la adquisición de datos de fragmentación en analizadores de masas MS1 como los instrumentos de tiempo de vuelo y de cuadrupolo simple. La fragmentación en la fuente se usa a menudo además de la espectrometría de masas en tándem (con fragmentación posterior a la fuente) para permitir dos pasos de fragmentación en un experimento de tipo pseudo MS ^3.^{[ 17 ]}

Disociación inducida por colisión

La fragmentación posterior a la fuente es la que se utiliza con mayor frecuencia en un experimento de espectrometría de masas en tándem. También se puede añadir energía a los iones, que generalmente ya están vibracionalmente excitados, mediante colisiones posteriores a la fuente con átomos o moléculas neutras, la absorción de radiación o la transferencia o captura de un electrón por un ion con carga múltiple. La disociación inducida por colisión (CID), también llamada disociación activada por colisión (CAD), implica la colisión de un ion con un átomo o molécula neutra en fase gaseosa y la posterior disociación del ion. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Por ejemplo, considérese

{\ce {{AB+}+ M -> {A}+ {B+}+ M}}

donde el ion AB ⁺ colisiona con la especie neutra M y posteriormente se rompe. Los detalles de este proceso se describen mediante la teoría de colisiones . Debido a las diferentes configuraciones instrumentales, son posibles dos tipos principales de CID: (i) tipo haz (en el que los iones precursores se fragmentan en el vuelo) ^{[ 20 ]} y (ii) tipo trampa de iones (en el que los iones precursores primero se atrapan y luego se fragmentan). ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

Un tercer tipo de fragmentación CID, más reciente, es la disociación colisional de alta energía (HCD). La HCD es una técnica CID específica de los espectrómetros de masas Orbitrap en la que la fragmentación tiene lugar fuera de la trampa de iones, ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} ocurre en la celda HCD (en algunos instrumentos llamada "multipolo de enrutamiento de iones"). ^{[ 25 ]} La HCD es una fragmentación de tipo trampa que ha demostrado tener características de tipo haz. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]} Existen bases de datos de espectrometría de masas en tándem de alta resolución a gran escala disponibles gratuitamente (por ejemplo, METLIN con 960 000 estándares moleculares, cada uno con datos experimentales de CID MS/MS), ^{[ 28 ]}^{[ 29 ]} y se utilizan normalmente para facilitar la identificación de moléculas pequeñas.

Métodos de captura y transferencia de electrones

La energía liberada cuando un electrón se transfiere a un ion con carga múltiple o es capturado por él puede inducir la fragmentación. ^{[ 30 ]}

disociación por captura de electrones

Si se agrega un electrón a un ion positivo con carga múltiple, se libera la energía de Coulomb . La adición de un electrón libre se denomina disociación por captura de electrones (ECD), ^{[ 31 ]} y se representa por

[{\ce {M}}+n{\ce {H}}]^{n+}+{\ce {e^{-}->}}\left[[{\ce {M}}+(n-1){\ce {H}}]^{(n-1)+}\right]^{*}{\ce {->fragmentos}}

para una molécula M multiprotonada.

Disociación por transferencia de electrones

La adición de un electrón mediante una reacción ión-ión se denomina disociación por transferencia de electrones (ETD). ^{[ 32 ]}^{[ 33 ]} De forma similar a la disociación por captura de electrones, la ETD induce la fragmentación de cationes (por ejemplo , péptidos o proteínas ) mediante la transferencia de electrones a estos. Fue inventada por Donald F. Hunt , Joshua Coon , John EP Syka y Jarrod Marto en la Universidad de Virginia . ^{[ 34 ]}

La ETD no utiliza electrones libres, sino que emplea aniones radicales (por ejemplo, antraceno o azobenceno ) para este fin:

[{\ce {M}}+n{\ce {H}}]^{n+}+{\ce {A^{-}->}}\left[[{\ce {M}}+(n-1){\ce {H}}]^{(n-1)+}\right]^{*}+{\ce {A->fragmentos}}

donde A es el anión. ^{[ 35 ]}

La ETD realiza cortes aleatorios a lo largo del esqueleto peptídico (iones c y z), mientras que las cadenas laterales y las modificaciones como la fosforilación permanecen intactas. La técnica solo funciona bien para iones con estados de carga más altos (z>2); sin embargo, en comparación con la disociación inducida por colisión (CID), la ETD es ventajosa para la fragmentación de péptidos más largos o incluso proteínas completas. Esto hace que la técnica sea importante para la proteómica descendente . Al igual que la ECD, la ETD es eficaz para péptidos con modificaciones como la fosforilación. ^{[ 36 ]}

La disociación por transferencia de electrones y colisión de alta energía (EThcD) es una combinación de ETD y HCD donde el precursor peptídico se somete inicialmente a una reacción ión/ión con aniones fluoranteno en una trampa de iones lineal , que genera iones c y z. ^{[ 32 ]}^{[ 37 ]} En el segundo paso, se aplica la fragmentación de todos los iones HCD a todos los iones derivados de ETD para generar iones b e y antes del análisis final en el analizador Orbitrap. ^{[ 23 ]} Este método emplea la fragmentación dual para generar espectros MS/MS ricos en iones y, por lo tanto, en datos para la secuenciación de péptidos y la localización de PTM . ^{[ 38 ]}

Disociación por transferencia de electrones negativa

La fragmentación también puede ocurrir con una especie desprotonada, en la que un electrón se transfiere de la especie a un reactivo catiónico en una disociación por transferencia de electrones negativa (NETD): ^{[ 39 ]}

[{\ce {M}}-n{\ce {H}}]^{n-}+{\ce {A+->}}\left[[{\ce {M}}-n{\ce {H}}]^{(n+1)-}\right]^{*}+{\ce {A->fragmentos}}

Tras este evento de transferencia, el anión deficiente en electrones sufre una reorganización interna y se fragmenta . La NETD es el análogo ión-ión de la disociación por desprendimiento de electrones (EDD).

NETD es compatible con la fragmentación de péptidos y proteínas a lo largo de la cadena principal en el enlace C _α -C. Los fragmentos resultantes suelen ser iones producto de tipo ^• y x.

Disociación por desprendimiento de electrones

La disociación por desprendimiento de electrones (EDD) es un método para fragmentar especies aniónicas en espectrometría de masas. ^{[ 40 ]} Sirve como modo de contraparte negativa de la disociación por captura de electrones. Los iones con carga negativa se activan mediante irradiación con electrones de energía cinética moderada. El resultado es la eyección de electrones de la molécula iónica original , lo que provoca la disociación por recombinación.

disociación por transferencia de carga

La reacción entre péptidos con carga positiva y reactivos catiónicos, ^{[ 41 ]} también conocida como disociación por transferencia de carga (CTD), ^{[ 42 ]} se ha demostrado recientemente como una vía alternativa de fragmentación de alta energía para péptidos con estado de carga bajo (1+ o 2+). El mecanismo propuesto de CTD utilizando cationes de helio como reactivo es:

{\ce {{[{M}+H]^{1}+}+He+->}}\left[{\ce {[{M}+H]^{2}+}}\right]^{*}+{\ce {He^{0}->fragmentos}}

Los informes iniciales indican que el CTD provoca la ruptura del enlace C _α -C de la cadena principal de los péptidos y proporciona iones producto de tipo ^• y x.

fotodisociación

La energía requerida para la disociación puede agregarse mediante la absorción de fotones , lo que resulta en la fotodisociación de iones y se representa por

{\ce {{AB+}+{\mathit {h\nu }}->{A}+B+}}

dónde $h\nu$ representa el fotón absorbido por el ion. Se pueden usar láseres ultravioleta, pero pueden provocar una fragmentación excesiva de las biomoléculas. ^{[ 43 ]}

disociación multifotónica infrarroja

Los fotones infrarrojos calientan los iones y provocan su disociación si se absorbe una cantidad suficiente. Este proceso se denomina disociación multifotónica infrarroja (IRMPD) y suele realizarse con un láser de dióxido de carbono y un espectrómetro de masas de trampa de iones, como un FTMS . ^{[ 44 ]}

disociación radiativa infrarroja de cuerpo negro

La radiación de cuerpo negro se puede utilizar para la fotodisociación en una técnica conocida como disociación radiativa infrarroja de cuerpo negro (BIRD). ^{[ 45 ]} En el método BIRD, toda la cámara de vacío del espectrómetro de masas se calienta para crear luz infrarroja . BIRD utiliza esta radiación para excitar vibraciones cada vez más energéticas de los iones, hasta que se rompe un enlace, creando fragmentos. ^{[ 45 ]}^{[ 46 ]} Esto es similar a la disociación multifotónica infrarroja que también utiliza luz infrarroja, pero de una fuente diferente. ^{[ 19 ]} BIRD se utiliza con mayor frecuencia con la espectrometría de masas de resonancia ciclotrónica de iones por transformada de Fourier.

Disociación inducida por la superficie

Con la disociación inducida por superficie (SID), la fragmentación es el resultado de la colisión de un ion con una superficie en alto vacío. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]} Hoy en día, la SID se utiliza para fragmentar una amplia gama de iones. Hace años, solo era común usar la SID en especies de menor masa y carga simple porque los métodos de ionización y las tecnologías de analizadores de masas no estaban lo suficientemente avanzados como para formar, transmitir o caracterizar adecuadamente iones de alto m/z. Con el tiempo, las superficies monocapa autoensambladas (SAM) compuestas de CF ₃ (CF ₂ ) ₁₀ CH ₂ CH ₂ S sobre oro han sido las superficies de colisión más utilizadas para SID en un espectrómetro en tándem. Las SAM han actuado como los objetivos de colisión más deseables debido a sus masas efectivas característicamente grandes para la colisión de iones entrantes. Además, estas superficies están compuestas de cadenas de fluorocarbono rígidas , que no amortiguan significativamente la energía de los iones proyectil. Las cadenas de fluorocarbono también son beneficiosas debido a su capacidad para resistir la transferencia fácil de electrones desde la superficie del metal a los iones entrantes. ^{[ 49 ]} La capacidad de SID para producir subcomplejos que permanecen estables y proporcionan información valiosa sobre la conectividad no tiene parangón con ninguna otra técnica de disociación. Dado que los complejos producidos por SID son estables y conservan la distribución de carga en el fragmento, esto produce un espectro único en el que el complejo se centra alrededor de una distribución m/z más estrecha. Los productos de SID y la energía a la que se forman reflejan las fuerzas y la topología del complejo. Los patrones de disociación únicos ayudan a descubrir la estructura cuaternaria del complejo. La distribución de carga simétrica y la dependencia de la disociación son exclusivas de SID y hacen que los espectros producidos sean distintos de cualquier otra técnica de disociación. ^{[ 49 ]}

La técnica SID también es aplicable a la espectrometría de masas de movilidad iónica (IM-MS). Tres métodos diferentes para esta técnica incluyen el análisis de la caracterización de la topología, la conectividad entre subunidades y el grado de desplegamiento de la estructura proteica. El análisis del desplegamiento de la estructura proteica es la aplicación más común de la técnica SID. Para la espectrometría de masas de movilidad iónica (IM-MS), SID se utiliza para la disociación de los precursores activados de la fuente de tres tipos diferentes de complejos proteicos: proteína C reactiva (PCR), transtiretina (TTR) y concanavalina A (Con A). Este método se utiliza para observar el grado de desplegamiento de cada uno de estos complejos. Para esta observación, SID mostró las estructuras de los iones precursores que existen antes de la colisión con la superficie. IM-MS utiliza SID como una medida directa de la conformación de cada subunidad proteica. ^{[ 50 ]}

La resonancia ciclotrónica de iones por transformada de Fourier puede proporcionar una resolución ultraalta y una alta precisión de masa a los instrumentos que toman mediciones de masa. Estas características hacen de los espectrómetros de masas FT-ICR una herramienta útil para una amplia variedad de aplicaciones como varios experimentos de disociación ^{[ 51 ]} tales como la disociación inducida por colisión (CID, disociación por transferencia de electrones (ETD), ^{[ 52 ]} y otros. Además, la disociación inducida por superficie se ha implementado con este instrumento para el estudio de la fragmentación fundamental de péptidos. Específicamente, la SID se ha aplicado al estudio de la energética y la cinética de la fragmentación en fase gaseosa dentro de un instrumento ICR. ^{[ 53 ]} Este enfoque se ha utilizado para comprender la fragmentación en fase gaseosa de péptidos protonados, iones de péptidos de electrones impares, complejos ligando-péptido no covalentes y cúmulos metálicos ligados.

Proteómica cuantitativa

La proteómica cuantitativa se utiliza para determinar la cantidad relativa o absoluta de proteínas en una muestra. ^{[ 54 ]}^{[ 55 ]}^{[ 56 ]} Varios métodos de proteómica cuantitativa se basan en la espectrometría de masas en tándem. La MS/MS se ha convertido en un procedimiento de referencia para la elucidación estructural de biomoléculas complejas. ^{[ 57 ]}

Un método comúnmente utilizado en proteómica cuantitativa es el marcaje con etiquetas isobáricas. Este método permite la identificación y cuantificación simultánea de proteínas de múltiples muestras en un solo análisis. Para cuantificar las proteínas, los péptidos se marcan con etiquetas químicas que poseen la misma estructura y masa nominal, pero que varían en la distribución de isótopos pesados en su estructura. Estas etiquetas, comúnmente denominadas etiquetas de espectrometría de masas en tándem, están diseñadas para que la etiqueta de masa se escinda en una región de enlace específica tras la disociación inducida por colisión (HCD) de alta energía durante la espectrometría de masas en tándem, generando iones reporteros de diferentes masas. La cuantificación de proteínas se logra comparando las intensidades de los iones reporteros en los espectros MS/MS. Dos etiquetas isobáricas disponibles comercialmente son los reactivos iTRAQ y TMT.

Etiquetas isobáricas para cuantificación relativa y absoluta (iTRAQ)

La etiqueta isobárica para cuantificación relativa y absoluta (iTRAQ) es un reactivo para espectrometría de masas en tándem que se utiliza para determinar la cantidad de proteínas de diferentes fuentes en un solo experimento. ^{[ 58 ]}^{[ 59 ]}^{[ 60 ]} Utiliza moléculas marcadas con isótopos estables que pueden formar un enlace covalente con el extremo N y las aminas de la cadena lateral de las proteínas. Los reactivos iTRAQ se utilizan para marcar péptidos de diferentes muestras que se combinan y analizan mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem. La fragmentación de la etiqueta unida genera un ion reportero de baja masa molecular que puede utilizarse para cuantificar relativamente los péptidos y las proteínas de las que se originaron.

Etiqueta de masas en tándem (TMT)

Una etiqueta de masas en tándem (TMT) es un marcador químico de masas isobárica utilizado para la cuantificación e identificación de proteínas. ^{[ 61 ]} Las etiquetas contienen cuatro regiones: reportero de masa, enlazador escindible, normalización de masa y grupo reactivo de proteínas. Los reactivos TMT pueden utilizarse para analizar simultáneamente de 2 a 11 muestras de péptidos diferentes preparadas a partir de células, tejidos o fluidos biológicos. Los avances recientes permiten analizar hasta 16 e incluso 18 muestras (16plex o 18plex, respectivamente). ^{[ 62 ]}^{[ 63 ]} Hay tres tipos de reactivos TMT disponibles con diferentes reactividades químicas: (1) un grupo funcional éster NHS reactivo para marcar aminas primarias (TMTduplex, TMTsixplex, TMT10plex más TMT11-131C), (2) un grupo funcional yodoacetilo reactivo para marcar sulfhidrilos libres (iodoTMT) y (3) un grupo funcional alcoxiamina reactivo para marcar carbonilos (aminoxyTMT).

DIA multiplexado (plexDIA)

El progreso en la adquisición independiente de datos (DIA) permitió la proteómica cuantitativa multiplexada con etiquetas de masa no isobáricas y un nuevo método llamado plexDIA introducido en 2021. ^{[ 64 ]} Este nuevo enfoque aumenta el número de puntos de datos al paralelizar tanto las muestras como los péptidos, logrando así ganancias multiplicativas. Tiene el potencial de seguir escalando el rendimiento proteómico con nuevas etiquetas de masa y algoritmos. ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]} plexDIA es aplicable tanto a muestras masivas ^{[ 67 ]} como a muestras de células individuales y es particularmente potente para la proteómica de células individuales. ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]}

Aplicaciones

Péptidos

Cromatograma (arriba) y espectro de masas en tándem (abajo) de un péptido.

La espectrometría de masas en tándem se puede utilizar para la secuenciación de proteínas . ^{[ 70 ]} Cuando las proteínas intactas se introducen en un analizador de masas, esto se denomina " proteómica de arriba hacia abajo " y cuando las proteínas se digieren en péptidos más pequeños y posteriormente se introducen en el espectrómetro de masas, esto se denomina " proteómica de abajo hacia arriba ". La proteómica de escopeta es una variante de la proteómica de abajo hacia arriba en la que las proteínas de una mezcla se digieren antes de la separación y la espectrometría de masas en tándem.

La espectrometría de masas en tándem puede producir una etiqueta de secuencia peptídica que puede usarse para identificar un péptido en una base de datos de proteínas. ^{[ 71 ]}^{[ 72 ]}^{[ 73 ]} Se ha desarrollado una notación para indicar los fragmentos peptídicos que surgen de un espectro de masas en tándem. ^{[ 74 ]} Los iones fragmento peptídicos se indican con a, b o c si la carga se retiene en el extremo N y con x, y o z si la carga se mantiene en el extremo C. El subíndice indica el número de residuos de aminoácidos en el fragmento. A veces se usan superíndices para indicar pérdidas neutras además de la fragmentación de la cadena principal, * para pérdida de amoníaco y ° para pérdida de agua. Aunque la escisión de la cadena principal del péptido es la más útil para la secuenciación e identificación de péptidos, se pueden observar otros iones fragmento bajo condiciones de disociación de alta energía. Estos incluyen los iones de pérdida de cadena lateral d, v, w e iones de amonio ^{[ 75 ]}^{[ 76 ]} y otros iones fragmento específicos de secuencia asociados con residuos de aminoácidos particulares. ^{[ 77 ]}

Oligosacáridos

Los oligosacáridos pueden secuenciarse mediante espectrometría de masas en tándem de forma similar a la secuenciación de péptidos. ^{[ 78 ]} La fragmentación generalmente ocurre a ambos lados del enlace glucosídico (iones b, c, y y z), pero también en condiciones más energéticas a través de la estructura del anillo de azúcar en una ruptura del anillo (iones x). Nuevamente, se utilizan subíndices finales para indicar la posición de la ruptura a lo largo de la cadena. Para los iones de ruptura del anillo, la naturaleza de la ruptura se indica mediante superíndices precedentes. ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]}

Oligonucleótidos

La espectrometría de masas en tándem se ha aplicado a la secuenciación de ADN y ARN . ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]} Se ha propuesto una notación para la fragmentación en fase gaseosa de iones de oligonucleótidos . ^{[ 83 ]}

cribado neonatal

El cribado neonatal es el proceso de realizar pruebas a los recién nacidos para detectar enfermedades genéticas , endocrinológicas , metabólicas y hematológicas tratables . ^{[ 84 ]}^{[ 85 ]} El desarrollo del cribado mediante espectrometría de masas en tándem a principios de la década de 1990 condujo a una gran expansión de las enfermedades metabólicas congénitas potencialmente detectables que afectan a los niveles sanguíneos de ácidos orgánicos. ^{[ 86 ]}

Análisis de moléculas pequeñas

Se ha demostrado que los datos de espectrometría de masas en tándem ^{[ 87 ]} son altamente consistentes entre plataformas de instrumentos y fabricantes, incluyendo instrumentación de tiempo de vuelo de cuadrupolo (QTOF) y Q Exactive, especialmente a 20 eV. ^{[ 88 ]}

Limitación

La espectrometría de masas en tándem no se puede aplicar para análisis de células individuales, ya que es insensible para analizar cantidades tan pequeñas de células. Estas limitaciones se deben principalmente a una combinación de producción ineficiente de iones y pérdidas de iones dentro de los instrumentos debido a fuentes de ruido químico de los disolventes. ^{[ 89 ]}

Perspectivas futuras

La espectrometría de masas en tándem será una herramienta útil para la caracterización de proteínas, complejos nucleoproteicos y otras estructuras biológicas. Sin embargo, aún quedan algunos desafíos, como el análisis de la caracterización del proteoma de forma cuantitativa y cualitativa. ^{[ 90 ]}

Véase también

Referencias

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