Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Neocentrómero

Resumen de los tipos de roturas y reordenamientos posteriores que dan lugar a la formación de neocentrómeros. Los neocentrómeros son nuevos centrómeros que se forman en un lugar...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Resumen de los tipos de roturas y reordenamientos posteriores que dan lugar a la formación de neocentrómeros.

Los neocentrómeros son nuevos centrómeros que se forman en un lugar del cromosoma que normalmente no es centromérico. Suelen surgir debido a la alteración del centrómero normal. [ 1 ] Estos neocentrómeros no deben confundirse con los "nódulos", que también se describieron como "neocentrómeros" en el maíz en la década de 1950. [ 2 ] A diferencia de la mayoría de los centrómeros normales, los neocentrómeros no contienen secuencias satélite altamente repetitivas, sino que consisten en secuencias únicas. A pesar de esto, la mayoría de los neocentrómeros aún pueden realizar las funciones de los centrómeros normales [ 1 ] en la regulación de la segregación cromosómica y la herencia. Esto plantea muchas preguntas sobre qué es necesario y qué es suficiente para constituir un centrómero.

Dado que los neocentrómeros son todavía un fenómeno relativamente nuevo en biología celular y genética, puede ser útil tener en cuenta que podrían estar relacionados de alguna manera con los centrómeros puntuales, los holocentrómeros y los centrómeros regionales. Mientras que los centrómeros puntuales se definen por la secuencia, los centrómeros regionales y los holocentrómeros se definen epigenéticamente por la ubicación de un tipo específico de nucleosoma (el que contiene la histona centromérica H3 ). [ 3 ]

También puede ser útil desde el punto de vista analítico tener en cuenta que el centrómero se define generalmente en relación con el cinetocoro , específicamente como la "parte del cromosoma que une dos cromátidas hermanas a través del cinetocoro". Sin embargo, el surgimiento de investigaciones sobre neocentrómeros cuestiona esta definición convencional y pone en tela de juicio la función del centrómero más allá de ser un "punto de aterrizaje" para la formación del cinetocoro. [ 4 ] Esto amplía el alcance de la función del centrómero para incluir la regulación de la función del cinetocoro y del huso mitótico .

Historia

Los neocentrómeros se descubrieron hace relativamente poco tiempo. Fueron observados por primera vez por Andy Choo en un caso clínico de cariotipo humano en 1997, [ 5 ] utilizando hibridación fluorescente in situ (FISH) y análisis citogenético . Los neocentrómeros se observaron en el cromosoma 10 de un paciente, un niño con retraso en el desarrollo.

Los análisis citogenéticos y FISH de sus cromosomas encontraron tres cromosomas marcadores : uno era un cromosoma bisatélite y dos se derivaban del cromosoma 10. De los dos derivados del cromosoma 10, uno formaba un anillo y el otro una versión "delecionada" del cromosoma 10, etiquetada como mar del(10). [ 5 ] Se confirmó que las dos derivaciones provenían del cromosoma 10 mediante la caracterización de YAC y BAC; [ 6 ] esta confirmación sirve como una forma de control endógeno para el experimento de inducción del neocentrómero. Los cromosomas mar del(10) y bisatélite estaban presentes en todas las células examinadas, pero el cromosoma en anillo solo estaba presente en el 4-8% de las células. [ 5 ] Algunos han atribuido esta estadística a la posible inestabilidad mitótica de los cromosomas en anillo. [ 7 ]

Los centrómeros se definen convencionalmente por la heterocromatina de tinción oscura que consiste en el sitio de constricción primaria [ 7 ] —esta convención existe porque la heterocromatina generalmente se encuentra flanqueando el centrómero. Con esto en mente, se encontró heterocromatina centromérica en los marcadores bisatélite y de anillo, pero no en el marcador mar del(10). Sin embargo, mar del(10) aún pudo segregarse de manera estable in vivo e in vitro, lo que implicaba la presencia de un centrómero y un cinetocoro funcionales. Se ha asumido que la heterocromatina centromérica es tan importante como el cinetocoro en la segregación y estabilización de los cromosomas, porque la heterocromatina está asociada con el reclutamiento de proteínas y tiene la capacidad definitoria de silenciar la expresión génica. [ 8 ] Sin embargo, esta noción es desafiada por la observación en mar del (10).

Una década después de la observación inicial de los neocentrómeros, en 2002 se documentaron 60 casos más de neocentrómeros humanos en todo el genoma, no solo en el cromosoma 10. [ 7 ] Estos casos también se observaron típicamente en niños con retraso del desarrollo o anomalías congénitas . [ 7 ] Para 2012, se habían descrito más de 90 casos de neocentrómeros humanos en 20 cromosomas diferentes. [ 9 ]

Formación

Los estudios sugieren que los neocentrómeros se forman en última instancia a partir de procesos epigenéticos , en lugar de cambios en la secuencia de ADN. [ 7 ] Existe un consenso general de que los neocentrómeros resultan de un intento de corregir cromosomas que carecen de un centrómero convencional, a través de reordenamientos cromosómicos.

El tipo más común de reordenamiento que conduce a un neocentrómero es una duplicación invertida, categorizada como Clase I. El cromosoma marcador resultante consta de dos copias del segmento cromosómico. Cada una de las dos copias es una imagen especular del segmento cromosómico. El neocentrómero se forma en un sitio intersticial, entre el punto de ruptura y uno de los telómeros . [ 7 ] A pesar de tener secuencias idénticas en las dos mitades del cromosoma, el neocentrómero se forma solo una vez. En algunos casos, la segregación de estos cromosomas resulta en una trisomía parcial y, en otros, en una tetrasomía parcial . En la tetrasomía parcial, el cariotipo parece normal excepto por el cromosoma marcador.

Los mecanismos de formación de los neocentrómeros aún no están claros, pero se han propuesto algunos. Se especula firmemente que los neocentrómeros se forman durante la mitosis o la meiosis . [ 10 ]

Para la Clase I, el mecanismo propuesto es que la rotura de la cromátida ocurre durante la mitosis, resultando en un fragmento cromosómico. Ese fragmento cromosómico acéntrico puede segregarse con la cromátida intacta y resultar en tetrasomía parcial; o bien, puede segregarse con la cromátida rota complementaria y resultar en trisomía parcial porque la cromátida rota puede salvarse mediante la restitución de los telómeros. [ 10 ] En ambos casos, el marcador duplicado invertido se forma solo después de la división celular y la replicación al unir los extremos rotos y replicados del fragmento. [ 10 ] También se sugiere que el intercambio de tipo U durante la meiosis I puede conducir a tetrasomía parcial.

Por otro lado, los cromosomas marcadores de Clase II resultan del segundo tipo de reordenamiento más común: las deleciones intersticiales. Un cromosoma se reordena para dar lugar a un cromosoma en anillo y a un cromosoma lineal. Por lo tanto, en retrospectiva, la primera observación de neocentrómeros realizada por Andy Choo en 1997 fue muy probablemente un ejemplo de una deleción intersticial pericéntrica de Clase II, seguida de un reordenamiento complejo. El neocentrómero puede aparecer en el cromosoma lineal o en el cromosoma en anillo, dependiendo de cuál de ellos carezca de centrómero. [ 10 ]

Para la Clase II, no está claro cuándo ocurre el reordenamiento. Las postulaciones generales incluyen la ruptura doble del cromosoma, con la posterior unión de los extremos. El argumento alternativo es que, durante la meiosis I, el plegamiento y la recombinación homóloga dentro de una cromátida hermana pueden causar este reordenamiento. [ 10 ]

Una estimación aproximada indica que la formación de neocentrómeros en cromosomas duplicados invertidos ocurre cada 70 000–200 000 nacimientos vivos. [ 10 ] Sin embargo, esta estadística no incluye los reordenamientos de Clase II.

Neocentrómeros en humanos y enfermedades humanas

Los centrómeros humanos generalmente constan de 2000–4000 kilobases de una unidad repetitiva de 171 pares de bases . Este satélite alfa no está presente en absoluto en los neocentrómeros humanos. [ 10 ] Para 2008, se detectaron más de 90 casos reportados de neocentrómeros humanos en cromosomas marcadores que experimentaron una pérdida de centrómero y un reordenamiento posterior. [ 10 ] Los rasgos comunes entre estos neocentrómeros humanos incluyen ser analfoides , tinción negativa para banda C, contener un sitio de constricción primaria y unirse a proteínas esenciales del centrómero que señalan la presencia de un cinetocoro. [ 10 ]

Se han detectado neocentrómeros en cánceres humanos, [ 10 ] aunque la frecuencia observada de neocentrómeros en la población es relativamente baja. Existe una fuerte correlación entre los neocentrómeros y una clase específica (ALP-WDLPS) de tumores lipomatosos . [ 11 ] Se ha observado que los tumores lipomatosos con secuencias alfa en el centrómero son más agresivos y metastásicos. Por lo tanto, se sugiere que los neocentrómeros pueden evolucionar rápidamente hacia un centrómero con satélite alfa, pero la correlación entre la secuencia repetitiva y la agresividad de los tumores sigue sin estar clara. [ 10 ]

También se han descrito neocentrómeros en el carcinoma de pulmón y la leucemia mieloide aguda . [ 10 ] Cabe señalar que los neocentrómeros en el cáncer pueden aparecer con mayor frecuencia de lo que se observa actualmente, ya que muchos exámenes de detección de cáncer que incluyen cariotipo no utilizan ensayos que detecten la formación de neocentrómeros.

Aunque no se discute explícitamente en relación con los neocentrómeros, cabe destacar que el ciclo de ruptura-fusión-puente también involucra cromosomas en anillo. [ 12 ] En particular, estos cromosomas en anillo involucrados en ciclos de ruptura-fusión-puente tienen un porcentaje de prevalencia relativamente alto en tumores lipomatosos y una prevalencia menor, pero aún notable, en cáncer de pulmón y leucemia mielógena aguda, según la base de datos de Mitelman. Quizás un estudio más profundo de los cromosomas en anillo y las enfermedades, desde la perspectiva de la formación de neocentrómeros, pueda esclarecer los mecanismos de formación de tumores debido a anomalías cromosómicas. Por ejemplo, cabe preguntarse si los cromosomas en anillo presentes en los tumores contienen un neocentrómero después de una deleción de Clase II, ya que el neocentrómero puede o no estar presente en el anillo.

Además de en los autosomas, también se han observado neocentrómeros humanos en los cromosomas sexuales, y se correlacionan con algunas enfermedades ligadas al sexo. En 1999, el análisis de un neocentrómero en el cromosoma Y con un sitio de constricción en los amniocitos de una mujer de 38 años, y en su esposo y cuñado, sirvió como evidencia experimental de que los neocentrómeros pueden transmitirse de forma estable a través de la meiosis a la siguiente generación. [ 13 ] El neocentrómero no solo es viable en un cromosoma, sino que también es suficiente para permitir una correcta determinación del sexo masculino. [ 14 ] Estos marcadores neocéntricos transmitidos meióticamente muestran mosaicismo , que muchos creen que se debe a la inestabilidad mitótica. [ 7 ] Sin embargo, por el contrario, otros también creen que el mosaicismo podría desarrollarse postcigóticamente y, por lo tanto, puede no ser resultado de la inestabilidad mitótica. [ 5 ] La formación postcigótica ocurre cuando la función del neocentrómero no está establecida en el momento del reordenamiento meiótico.

Se ha observado otro caso de mosaicismo en una niña de 15 años con un cromosoma X neocéntrico. [ 9 ] Sus características clínicas, junto con los análisis citogenéticos y FISH, confirman que este es el primer caso de síndrome de Turner mosaico que involucra un neocentrómero. Durante el tiempo de este experimento, solo se habían observado otros dos casos de cromosomas X neocéntricos hasta el momento, lo que convierte a este experimento en el tercero. Uno de los dos casos anteriores también se confirmó como síndrome de Turner, pero no era mosaico. Una interacción de interés aquí sería entre los neocentrómeros y el gen XIST , que es responsable de la inactivación del cromosoma X. Se ha sugerido que la anomalía causada por los neocentrómeros puede explicar la inactivación selectiva del cromosoma X anormal en esta paciente. Teniendo en cuenta que solo menos del 5% de los casos de síndrome de Turner son mosaico, [ 9 ] se puede considerar, al igual que con los ensayos de neocentrómeros en cáncer, [ 10 ] que los neocentrómeros pueden ocurrir con una frecuencia más alta en el síndrome de Turner mosaico de lo observado.

Regulación epigenética

Como se mencionó anteriormente, se sabe que la formación del centrómero está regulada epigenéticamente. Sin embargo, estos mecanismos epigenéticos aún son objeto de debate; afortunadamente, los neocentrómeros constituyen un sistema modelo para estudiar los diferentes mecanismos propuestos. [ 7 ] [ 15 ]

Proteínas centroméricas

Los centrómeros están estrechamente asociados con proteínas específicas que participan en la formación del cinetocoro y el huso mitótico. Dado que los neocentrómeros no contienen secuencias repetitivas, son buenos candidatos para estudiar la regulación epigenética de la distribución de proteínas centroméricas mediante métodos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) . [ 1 ]

Todos los centrómeros están asociados con la proteína del centrómero A (CENPA). [ 8 ] CENPA también ha sido ampliamente estudiada como un actor importante en la regulación del centrómero, ya que se une y especifica la ubicación del centrómero tanto para centrómeros normales como para neocentrómeros, independientemente de la secuencia de ADN. Existe un consenso general de que CENPA se ensambla en nucleosomas octaméricos, con dos copias de CENPA reemplazando dos copias de la histona H3 en el locus diana [ 16 ] —este es el modelo más simple y aún se desconoce mucho sobre la composición de los nucleosomas de CENPA.

Los neocentrómeros han sido herramientas útiles para investigar los efectos de CENPA en ausencia de secuencias satélite. Estos estudios concluyen que la capacidad de CENPA para envolver el ADN parece ser independiente de la secuencia de ADN. [ 16 ] Esto plantea varias preguntas: ¿cómo decide CENPA dónde envolver? ¿Cuál es el propósito de las secuencias satélite (presentes en la mayoría de los centrómeros eucariotas) si no son necesarias para el envolvimiento de CENPA? Para complicar aún más el asunto, la introducción de ADN satélite alfa en las células puede causar la formación de novo de centrómeros. [ 7 ] Hasta ahora, esto sugiere que las secuencias repetitivas pueden desempeñar un papel fundamental, pero no necesario, en la formación del centrómero. Además, recientemente se han observado centrómeros no repetitivos en caballos, orangutanes y pollos. [ 1 ] [ 17 ]

La sobreexpresión de CENPA y CENPH (proteína del centrómero H) también se asocia con el cáncer colorrectal. Cabe destacar que la sobreexpresión de estas proteínas centroméricas también está relacionada con la neocentromerización. Por lo tanto, esto podría servir como punto de partida para explicar cómo los neocentrómeros pueden conducir al cáncer. La sobreexpresión podría deberse a una pérdida de función en la regulación de CENPA por proteólisis en momentos inadecuados del ciclo celular. [ 18 ] Sin embargo, esta relación requiere mayor investigación. [ 10 ]

Modificaciones de las histonas

Que los neocentrómeros y los centrómeros convencionales no comparten un entorno de cromatina consistente también debe tenerse en cuenta al cuestionar la regulación epigenética de la formación del centrómero. [ 19 ] Las colas N-terminales de las histonas pueden modificarse de varias maneras, incluyendo fosforilación , acetilación , metilación y ubiquitinación . Aunque ciertas modificaciones de histonas en los centrómeros parecen tener un propósito —por ejemplo, contribuir a una organización de orden superior de las cromatinas en los centrómeros de ratón [ 18 ] — los centrómeros convencionales y los neocentrómeros comparten muy pocas modificaciones pero posiblemente aún mantienen la misma función de un centrómero.

chaperonas de histonas

La reposición de CENPA en cada ciclo, que es importante para restablecer la identidad del centrómero, es llevada a cabo por HJURP (proteína de reconocimiento de la unión de Holliday), o Scm3 en hongos y CAL1 en Drosophila . [ 19 ] La unión de HJURP a un locus no centromérico puede dar lugar a un neocentrómero, incluso después de la disociación de HJURP. Parece existir una relación coevolutiva entre la chaperona CAL1 de Drosophila y CENPA que explica la incompatibilidad de especies; esto se analiza con más detalle a continuación. [ 20 ]

Coordinación del ciclo celular con la deposición de CENPA

Mientras que la deposición de CENPA ocurre durante la fase S en S. cerevisiae , en S. pombe dos vías de deposición de CENPA determinan cuándo se deposita, concretamente en la fase S y en G2. En Arabidopsis thaliana , los experimentos sugieren que la deposición de CENPA se produce mediante un mecanismo independiente de la replicación en G2. En humanos, el momento parece ser durante el inicio de G1. [ 18 ]

Esta regulación temporal es importante, ya que revela la composición de la cromatina centromérica durante el ensamblaje del cinetocoro en la mitosis. Quizás replantear la formación de los neocentrómeros desde la perspectiva del ciclo celular podría revelar más sobre el tipo de regulación necesaria para su formación.

Evolución

Cabría esperar, dado el papel tan importante que desempeña el centrómero en la segregación cromosómica y la herencia general, que estuviera altamente conservado, tanto en su secuencia como en su regulación epigenética. Sin embargo, aunque la variante de histona CENPA está conservada, existe una sorprendente diversidad en la organización de la cromatina centromérica en diferentes linajes. [ 21 ] Otro aspecto llamativo de la evolución del centrómero es que, si bien su función se conserva en todos los eucariotas, el ADN subyacente evoluciona rápidamente; este fenómeno se ha denominado la "paradoja del centrómero". [ 22 ]

La levadura, la Drosophila y los mamíferos poseen heterocromatina que flanquea sus centrómeros. [ 8 ] Si bien la chaperona de vertebrados HJURP y la chaperona de levadura Scm3 han divergido, sus dominios N-terminales muestran una notable conservación. [ 23 ] Por otro lado, las ranas y los pollos poseen dominios en sus chaperonas que no comparten en absoluto con las de la levadura. Por lo tanto, una investigación más profunda sobre las propiedades mecanísticas de estas chaperonas podría revelar cómo contribuyen a determinar dónde y qué tipo de centrómero y neocentrómero se forman.

Otro aspecto a considerar desde el punto de vista evolutivo es que, dado que los neocentrómeros son viables y pueden transmitirse meióticamente de una generación a otra, podrían desempeñar un papel en la evolución de las especies. Recientemente, se demostró en Drosophila que la coevolución de CENPA y su chaperona CAL1 podría explicar la incompatibilidad entre especies. [ 20 ] Esta incompatibilidad se da entre las histonas centroméricas. Esta observación motiva el estudio de los neocentrómeros junto con sus chaperonas, para determinar si también podrían tener "neochaperonas" asociadas.

Con el tiempo, los neocentrómeros también pueden propagarse en una población y "madurar" hasta convertirse en centrómeros completos mediante la acumulación de elementos repetitivos, lo que puede dar lugar a lo que se conoce como nuevos centrómeros evolutivos. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Se cree que el reposicionamiento de los centrómeros y los nuevos centrómeros evolutivos también están implicados en la especiación , ya que la incompatibilidad entre centrómeros puede dar lugar a barreras reproductivas . [ 27 ] [ 28 ]

Otros fenómenos o estudios, que pueden o no estar explícitamente relacionados con los neocentrómeros, pueden referirse a conexiones que aún no se han establecido en la literatura científica.

Los holocentrómeros, que son centrómeros puntuales distribuidos por todo el cromosoma, se han estudiado más extensamente en el gusano C. elegans . [ 8 ] Los holocentrómeros sirven como modelos de comparación con los neocentrómeros porque tienen "semillas" de CENPA aparentemente arbitrarias distribuidas por todo el cromosoma, que trabajan juntas para formar un cinetocoro funcional. [ 1 ] Es importante señalar que estas semillas de CENPA están excluidas de los genes o loci que se transcriben en la línea germinal o el embrión temprano. Esto lleva a pensar que la dispersión aparentemente aleatoria de estas semillas no es hereditaria, y que cada generación o meiosis tiene su propia dispersión distintiva.

Los hallazgos en organismos modelo, concretamente la inducción de neocentromerización en sistemas de pollo y hongos, han generado algunas correlaciones adicionales para la reflexión. [ 19 ] Específicamente, en células DT40 de pollo, se descubrió que ni las modificaciones de histonas ni el inicio temprano de la replicación están asociados con la formación de neocentrómeros. [ 29 ] Además, también se descubrió que los neocentrómeros se forman tanto en loci transcripcionalmente activos como inactivos, [ 29 ] desafiando la noción ampliamente aceptada de que los centrómeros no aparecen en las regiones codificantes del cromosoma. Esto plantea interrogantes sobre cómo los neocentrómeros pueden alterar la transcripción y la expresión de esos genes.

Finalmente, un descubrimiento reciente indica que el ARN de doble cadena especifica la ubicación del centrómero. [ 8 ] Parece que las secuencias repetitivas que flanquean el centrómero se transcriben en ARN que, a su vez, puede convertirse en maquinaria de ARN de interferencia (ARNi) que facilita la formación de heterocromatina. Esto podría estar relacionado con la regulación de los niveles de proteínas centroméricas, de forma similar a como los niveles de CENPA se regulan mediante el ciclo celular y la proteólisis.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Fukagawa, Tatsuo; Earnshaw, William C. (2014-10-06). "Neocentrómeros" . Current Biology . 24 (19): R946– R947. doi : 10.1016/j.cub.2014.08.032 . PMID 25291631 . 
  2. ↑ Rhoades, MM; Vilkomerson, H. (1942-10-01). "Sobre el movimiento anafásico de los cromosomas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 28 ( 10): 433– 436. Bibcode : 1942PNAS...28..433R . doi : 10.1073/pnas.28.10.433 . ISSN 0027-8424 . PMC 1078510. PMID 16588574 .   
  3. ↑ Steiner, Florian A.; Henikoff, Steven (1 de enero de 2014). "Los holocentrómeros son centrómeros puntuales dispersos localizados en puntos críticos de factores de transcripción" . eLife . 3 e02025 . doi : 10.7554/elife.02025 . ISSN 2050-084X . PMC 3975580. PMID 24714495 .   
  4. ↑ Verdaasdonk, Jolien S.; Bloom, Kerry (2011-05-01). "Centrómeros: estructuras de cromatina únicas que impulsan la segregación cromosómica" . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (5): 320– 332. doi : 10.1038/nrm3107 . ISSN 1471-0080 . PMC 3288958. PMID 21508988 .   
  5. 1 2 3 4 Voullaire, L.; Saffery, R.; Earle, E.; Irvine, DV; Slater, H.; Dale, S.; du Sart, D.; Fleming, T.; Choo, KH (2001-07-22). "Cromosoma marcador inv dup(8p) mosaico con neocentrómero estable sugiere que la neocentromerización es un evento postcigótico". American Journal of Medical Genetics . 102 (1): 86– 94. doi : 10.1002/1096-8628(20010722)102:1 < 86::aid-ajmg1390 > 3.0.co ; 2-t . ISSN 0148-7299 . PMID 11471179 .  
  6. ↑ Cancilla, MR; Tainton, KM; Barry, AE; Larionov, V.; Kouprina, N.; Resnick, MA; Sart, DD; Choo, KH (1998-02-01). "Clonación directa del ADN del neocentrómero 10q25 humano mediante recombinación asociada a la transformación (TAR) en levadura". Genomics . 47 (3): 399– 404. doi : 10.1006/geno.1997.5129 . ISSN 0888-7543 . PMID 9480754 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Amor, David J.; Choo, KH Andy (2002-10-01). "Neocentrómeros: Papel en las enfermedades humanas, la evolución y el estudio del centrómero" . American Journal of Human Genetics . 71 (4): 695– 714. doi : 10.1086/342730 . ISSN 0002-9297 . PMC 378529. PMID 12196915 .   
  8. 1 2 3 4 5 Sullivan, BA (2013-01-01). "Centrómeros". En Lane, M. Daniel (ed.). Centrómeros A2 - Lennarz, William J. Waltham: Academic Press. pp. 446–450 . doi : 10.1016/B978-0-12-378630-2.00471-0 . ISBN  978-0-12-378631-9.
  9. 1 2 3 Hemmat, Morteza; Wang, Boris T.; Warburton, Peter E.; Yang, Xiaojing; Boyar, Fatih Z.; El Naggar, Mohammed; Anguiano, Arturo (2012-01-01). "Cromosoma X neocéntrico en una niña con síndrome similar al de Turner" . Molecular Cytogenetics . 5 (1): 29. doi : 10.1186/1755-8166-5-29 . ISSN 1755-8166 . PMC 3477003. PMID 22682421 .   
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Marshall , Owen J.; Chueh, Anderly C.; Wong, Lee H.; Choo, KH Andy (2008-02-08). "Neocentrómeros: Nuevas perspectivas sobre la estructura del centrómero, el desarrollo de enfermedades y la evolución del cariotipo" . American Journal of Human Genetics . 82 (2): 261– 282. doi : 10.1016/j.ajhg.2007.11.009 . ISSN 0002-9297 . PMC 2427194. PMID 18252209 .   
  11. ↑ Pedeutour, F; Forus, A; Coindre, JM; Berner, JM; Nicolo, G; Michiels, JF; Terrier, P; Ranchere-Vince, D; Collin, F (1999-02-01). "Estructura de los cromosomas supernumerarios en anillo y en varilla gigante en tumores de tejido adiposo" . Genes, Chromosomes and Cancer . 24 (1): 30– 41. doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(199901)24:1 < 30::AID - GCC5 > 3.0.CO ; 2-P . ISSN 1045-2257 . PMID 9892106. S2CID 23434731 .   
  12. ↑ Gisselsson, D.; Höglund, Mattias; Mertens, Fredrik; Johansson, Bertil; Cin, Paola Dal; Berghe, Herman Van den; Earnshaw, William C.; Mitelman, Felix; Mandahl, Nils (1999-05-01). "La estructura y dinámica de los cromosomas en anillo en células neoplásicas y no neoplásicas humanas". Human Genetics . 104 (4): 315– 325. doi : 10.1007/s004390050960 . ISSN 0340-6717 . PMID 10369161 . S2CID 21935929 .   
  13. ↑ Tyler-Smith, C.; Gimelli, G.; Giglio, S.; Floridia, G.; Pandya, A.; Terzoli, G.; Warburton, PE; Earnshaw, WC; Zuffardi, O. (1999-05-01). "Transmisión de un neocentrómero humano completamente funcional a través de tres generaciones" . American Journal of Human Genetics . 64 (5): 1440– 1444. doi : 10.1086/302380 . ISSN 0002-9297 . PMC 1377882. PMID 10205277 .   
  14. ↑ Velinov, M.; Gu, H.; Genovese, M.; Duncan, C.; Warburton, P.; Brooks, S. Sklower; Jenkins, EC (2004-06-01). "Caracterización de un cromosoma marcador inv dup 8p analfoide, neocentrómero-positivo mediante análisis FISH multiplex de cromosoma completo y subtelómero". Annales de Génétique . 47 (2): 199– 205. doi : 10.1016/j.anngen.2004.02.005 . ISSN 0003-3995 . PMID 15183754 .  
  15. ↑ Warburton, PE; Dolled, M.; Mahmood, R.; Alonso, A.; Li, S.; Naritomi, K.; Tohma, T.; Nagai, T.; Hasegawa, T. (2000-06-01). "Análisis citogenético molecular de ocho duplicaciones por inversión del cromosoma 13q humano que contienen cada una un neocentrómero" . American Journal of Human Genetics . 66 (6): 1794– 1806. doi : 10.1086/302924 . ISSN 0002-9297 . PMC 1378043. PMID 10777715 .   
  16. 1 2 Hasson, Dan; Panchenko, Tanya; Salimian, Kevan J.; Salman, Mishah U.; Sekulic, Nikolina; Alonso, Alicia; Warburton, Peter E.; Black, Ben E. (2013-06-01). "El octámero es la forma principal de los nucleosomas CENP-A en los centrómeros humanos" . Nature Structural & Molecular Biology . 20 (6): 687– 695. doi : 10.1038/nsmb.2562 . ISSN 1545-9993 . PMC 3760417. PMID 23644596 .   
  17. ↑ Fukagawa, Tatsuo; Earnshaw, William C. (2014-09-08). "El centrómero: fundamento de la cromatina para la maquinaria del cinetocoro" . Developmental Cell . 30 (5): 496– 508. doi : 10.1016/j.devcel.2014.08.016 . ISSN 1534-5807 . PMC 4160344. PMID 25203206 .   
  18. 1 2 3 Bernad, Rafael; Sánchez, Patricia; Losada, Ana (2009-11-15). "Especificación epigenética de centrómeros por CENP-A". Experimental Cell Research . 315 (19): 3233– 3241. doi : 10.1016/j.yexcr.2009.07.023 . PMID 19660450 . 
  19. 1 2 3 Scott, Kristin C.; Sullivan, Beth A. (2014-02-01). "Neocentrómeros: un lugar para todo y todo en su lugar" . Trends in Genetics . 30 (2): 66– 74. doi : 10.1016/j.tig.2013.11.003 . ISSN 0168-9525 . PMC 3913482. PMID 24342629 .   
  20. 1 2 Zasadzińska, Ewelina; Foltz, Daniel R. (18 de abril de 2016). "Centrómeros de una CAL-ibra diferente" . Célula del desarrollo . 37 (2): 105– 106. doi : 10.1016/j.devcel.2016.04.006 . PMID 27093076 . 
  21. ↑ Steiner, Florian A.; Henikoff, Steven (1 de abril de 2015). "Diversidad en la organización de la cromatina centromérica". Current Opinion in Genetics & Development . 31 : 28–35 . doi : 10.1016/j.gde.2015.03.010 . ISSN 1879-0380 . PMID 25956076 .  
  22. ↑ Henikoff, S. (10 de agosto de 2001). "La paradoja del centrómero: herencia estable con ADN de rápida evolución" . Science . 293 ( 5532): 1098–1102 . doi : 10.1126/science.1062939 . PMID 11498581. S2CID 17743224 .  
  23. ↑ Müller, Sebastian; Almouzni, Geneviève (2014-03-01). "Una red de actores en la deposición y mantenimiento de variantes de histonas H3 en centrómeros". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms . 1839 (3): 241– 250. doi : 10.1016/j.bbagrm.2013.11.008 . ISSN 0006-3002 . PMID 24316467 .  
  24. ↑ Montefalcone, G. (1999-12-01). " Reposicionamiento del centrómero" . Genome Research . 9 (12): 1184– 1188. doi : 10.1101/gr.9.12.1184 . PMC 311001. PMID 10613840 .  
  25. ↑ Rocchi, M; Archidiacono, N; Schempp, W; Capozzi, O; Stanyon, R (enero de 2012). " Reposicionamiento del centrómero en mamíferos" . Heredity . 108 (1): 59– 67. doi : 10.1038/hdy.2011.101 . ISSN 0018-067X . PMC 3238114. PMID 22045381 .   
  26. ^ Tolomeo, Dorón; Capozzi, Oronzo; Stanyon, Roscoe R.; Archidiacono, Nicoletta; D'Addabbo, Pietro; Catacchio, Claudia R.; Purgato, Stefanía; Perini, Giovanni; Schempp, Werner; Huddleston, John; Malig, Maika (3 de febrero de 2017). "Origen epigenético de los centrómeros novedosos evolutivos" . Informes científicos . 7 (1) 41980. Código bibliográfico : 2017NatSR...741980T . doi : 10.1038/srep41980 . ISSN 2045-2322 . PMC 5290474 . PMID 28155877 .   
  27. ↑ Brown, Judith D.; O'Neill, Rachel J. (septiembre de 2010). "Cromosomas, conflicto y epigenética: la especiación cromosómica revisitada" . Annual Review of Genomics and Human Genetics . 11 (1): 291– 316. doi : 10.1146/annurev-genom-082509-141554 . ISSN 1527-8204 . PMID 20438362 .  
  28. ↑ Hartley, Gabrielle; O'Neill, Rachel (16 de marzo de 2019). " Repeticiones del centrómero: joyas ocultas del genoma" . Genes . 10 (3): 223. doi : 10.3390/genes10030223 . ISSN 2073-4425 . PMC 6471113. PMID 30884847 .   
  29. 1 2 Shang, Wei-Hao; Hori, Tetsuya; Martins, Nuno MC; Toyoda, Atsushi; Misu, Sadahiko; Monma, Norikazu; Hiratani, Ichiro; Maeshima, Kazuhiro; Ikeo, Kazuho (25 de marzo de 2013). "La ingeniería cromosómica permite el aislamiento eficiente de neocentrómeros de vertebrados" . Célula del desarrollo . 24 (6): 635– 648. doi : 10.1016/j.devcel.2013.02.009 . ISSN 1878-1551 . PMC 3925796 . PMID 23499358 .