Epigenética

La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión génica que ocurren sin alterar la secuencia de ADN . ^{[ 1 ]} El prefijo griego epi- (ἐπι- "sobre, fuera de, alrededor") en epigenética implica características que están "encima" o "además" del mecanismo tradicional de herencia basado en la secuencia de ADN. ^{[ 2 ]} La epigenética generalmente implica cambios que persisten a través de la división celular y afectan la regulación de la expresión génica. ^{[ 3 ]} Dichos efectos sobre los rasgos celulares y fisiológicos pueden ser resultado de factores ambientales o ser parte del desarrollo normal.

El término también se refiere al mecanismo detrás de estos cambios: alteraciones funcionalmente relevantes del genoma que no implican mutaciones en la secuencia de nucleótidos . Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas , cada una de las cuales altera cómo se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente . ^{[ 4 ]} Además, se ha demostrado que las secuencias de ARN no codificante desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión génica. ^{[ 5 ]} La expresión génica puede controlarse mediante la acción de proteínas represoras que se unen a regiones silenciadoras del ADN. Estos cambios epigenéticos pueden perdurar a través de las divisiones celulares durante toda la vida de la célula, e incluso pueden durar varias generaciones, aunque no impliquen cambios en la secuencia de ADN subyacente del organismo; ^{[ 6 ]} en cambio, factores no genéticos hacen que los genes del organismo se comporten (o "se expresen") de manera diferente. ^{[ 7 ]}

Un ejemplo de cambio epigenético en la biología eucariota es el proceso de diferenciación celular . Durante la morfogénesis , las células madre totipotentes se convierten en las diversas líneas celulares pluripotentes del embrión , que a su vez se convierten en células completamente diferenciadas. En otras palabras, a medida que un único óvulo fecundado —el cigoto— continúa dividiéndose , las células hijas resultantes se desarrollan en los diferentes tipos de células de un organismo, incluyendo neuronas , células musculares , epitelio , endotelio de los vasos sanguíneos , etc., mediante la activación de algunos genes y la inhibición de la expresión de otros. ^[⁸^]

Definiciones

El término epigénesis tiene un significado genérico de "crecimiento adicional" que se ha utilizado en inglés desde el siglo XVII. ^{[ 9 ]} En las publicaciones científicas, el término epigenética comenzó a aparecer en la década de 1930 (véase la figura de la derecha). Sin embargo, su significado contemporáneo surgió recién en la década de 1990. ^{[ 10 ]}

En una reunión de Cold Spring Harbor en 2008 se formuló una definición del concepto de rasgo epigenético como un "fenotipo heredable estable resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN" ^[¹¹^] aunque todavía se utilizan ampliamente definiciones alternativas que incluyen rasgos no heredables. ^[¹²^]

Canalización de Waddington, década de 1940

La hipótesis de que los cambios epigenéticos afectan la expresión de los cromosomas fue planteada por el biólogo ruso Nikolai Koltsov . ^{[ 13 ]} A partir del significado genérico y del adjetivo asociado epigenético , el embriólogo británico CH Waddington acuñó el término epigenética en 1942 como perteneciente a la epigénesis , en paralelo a la «fenogenética» ( Phänogenetik ) de Valentin Haecker . ^[¹⁴^] La epigénesis en el contexto de la biología de ese período se refería a la diferenciación de las células desde su estado totipotente inicial durante el desarrollo embrionario . ^[¹⁵^]

Cuando Waddington acuñó el término, se desconocía la naturaleza física de los genes y su función en la herencia. Lo utilizó, en cambio, como un modelo conceptual de cómo los componentes genéticos podrían interactuar con su entorno para producir un fenotipo ; empleó la expresión " paisaje epigenético " como metáfora del desarrollo biológico . Waddington sostenía que los destinos celulares se establecían durante el desarrollo en un proceso que denominó canalización, de forma similar a como una canica rueda hasta el punto de menor elevación local . ^{[ 16 ]} Waddington sugirió visualizar la creciente irreversibilidad de la diferenciación de los tipos celulares como crestas que se elevan entre los valles por donde viajan las canicas (análogas a las células). ^{[ 17 ]}

En los últimos tiempos, la noción de Waddington del paisaje epigenético se ha formalizado rigurosamente en el contexto del enfoque de estados de dinámica de sistemas para el estudio del destino celular. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia de atractores (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorias. ^{[ 19 ]}

Contemporáneo

En 1990, Robin Holliday definió la epigenética como "el estudio de los mecanismos de control temporal y espacial de la actividad genética durante el desarrollo de organismos complejos". ^{[ 20 ]}

El uso más reciente del término en biología sigue definiciones más estrictas. Según la definición de Arthur Riggs y sus colegas, es "el estudio de los cambios hereditarios mitóticos y/o meióticos en la función génica que no pueden explicarse por cambios en la secuencia de ADN". ^{[ 21 ]}

El término también se ha utilizado para describir procesos que no se ha demostrado que sean hereditarios, como algunas formas de modificación de histonas. En consecuencia, se están realizando intentos para redefinir la "epigenética" en términos más amplios que eviten las limitaciones de requerir heredabilidad . Por ejemplo, Adrian Bird definió la epigenética como "la adaptación estructural de las regiones cromosómicas para registrar, señalar o perpetuar estados de actividad alterados". ^{[ 6 ]} Esta definición incluiría modificaciones transitorias asociadas con la reparación del ADN o las fases del ciclo celular, así como cambios estables mantenidos a lo largo de múltiples generaciones celulares, pero excluiría otros como la formación de plantillas de la arquitectura de la membrana y los priones, a menos que afecten la función cromosómica. Sin embargo, estas redefiniciones no son universalmente aceptadas y aún son objeto de debate. ^{[ 22 ]} El "Proyecto de Epigenómica de la Hoja de Ruta" de los NIH , que se desarrolló entre 2008 y 2017, utiliza la siguiente definición: "Para los fines de este programa, la epigenética se refiere tanto a los cambios hereditarios en la actividad y expresión génica (en la progenie de células o individuos) como a las alteraciones estables y a largo plazo en el potencial transcripcional de una célula que no son necesariamente hereditarias". ^{[ 23 ]} En 2008, se llegó a una definición consensuada del rasgo epigenético, un "fenotipo heredable estable resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN", en una reunión de Cold Spring Harbor . ^{[ 11 ]}

La similitud del término con «genética» ha generado numerosos usos paralelos. El « epigenoma » es un equivalente al término « genoma », que se refiere al estado epigenético general de una célula, mientras que la epigenómica se refiere a los análisis globales de los cambios epigenéticos en todo el genoma. ^{[ 12 ]} La expresión « código genético » también se ha adaptado: el « código epigenético » se ha utilizado para describir el conjunto de características epigenéticas que generan diferentes fenotipos en distintas células a partir de la misma secuencia de ADN subyacente. Llevado al extremo, el «código epigenético» podría representar el estado total de la célula, con la posición de cada molécula representada en un mapa epigenómico , una representación diagramática de la expresión génica, la metilación del ADN y el estado de modificación de las histonas de una región genómica específica. Más comúnmente, el término se utiliza en referencia a los esfuerzos sistemáticos para medir formas específicas y relevantes de información epigenética, como el código de histonas o los patrones de metilación del ADN .

Mecanismos

La modificación covalente del ADN (p. ej., metilación e hidroximetilación de la citosina) o de las proteínas histonas (p. ej., acetilación de la lisina, metilación de la lisina y la arginina, fosforilación de la serina y la treonina, y ubiquitinación y sumoilación de la lisina) desempeña un papel fundamental en muchos tipos de herencia epigenética. Por lo tanto, el término "epigenética" se utiliza a veces como sinónimo de estos procesos. Sin embargo, esto puede resultar engañoso. La remodelación de la cromatina no siempre se hereda, y no toda la herencia epigenética implica la remodelación de la cromatina. ^{[ 24 ]} En 2019, apareció en la literatura científica otra modificación de la lisina que vincula la modificación epigenética con el metabolismo celular: la lactilación. ^{[ 25 ]}

Debido a que el fenotipo de una célula o individuo se ve afectado por cuáles de sus genes se transcriben, los estados de transcripción hereditarios pueden dar lugar a efectos epigenéticos. Existen varios niveles de regulación de la expresión génica . Una forma en que se regulan los genes es mediante la remodelación de la cromatina. La cromatina es el complejo formado por el ADN y las proteínas histonas con las que se asocia. Si cambia la forma en que el ADN se enrolla alrededor de las histonas, la expresión génica también puede cambiar. La remodelación de la cromatina se lleva a cabo mediante dos mecanismos principales:

La primera vía consiste en la modificación postraduccional de los aminoácidos que componen las proteínas histonas. Estas proteínas están formadas por largas cadenas de aminoácidos. Si se modifican los aminoácidos de la cadena, la forma de la histona puede alterarse. El ADN no se desenrolla por completo durante la replicación. Por lo tanto, es posible que las histonas modificadas se incorporen a cada nueva copia del ADN. Una vez allí, estas histonas pueden actuar como plantillas, induciendo a las nuevas histonas circundantes a adoptar la nueva forma. Al alterar la forma de las histonas a su alrededor, estas histonas modificadas asegurarían que se mantenga un programa de transcripción específico del linaje celular tras la división celular.
La segunda forma es la adición de grupos metilo al ADN, principalmente en sitios CpG , para convertir la citosina en 5-metilcitosina . La 5-metilcitosina se comporta de manera muy similar a una citosina normal, apareándose con una guanina en el ADN de doble cadena. Sin embargo, cuando las citosinas metiladas están presentes en sitios CpG en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes, estos genes suelen estar reprimidos. ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]} Cuando las citosinas metiladas están presentes en sitios CpG en el cuerpo del gen (en la región codificante excluyendo el sitio de inicio de la transcripción), la expresión del gen suele estar potenciada. La transcripción de un gen generalmente depende de la unión de un factor de transcripción a una secuencia de reconocimiento (de 10 bases o menos) en el potenciador que interactúa con la región promotora de ese gen ( Expresión génica#Potenciadores, factores de transcripción, complejo mediador y bucles de ADN en la transcripción de mamíferos ). ^{[ 28 ]} Aproximadamente el 22% de los factores de transcripción se inhiben de unirse cuando la secuencia de reconocimiento tiene una citosina metilada. Además, la presencia de citosinas metiladas en una región promotora puede atraer proteínas del dominio de unión a metil-CpG (MBD). Todas las MBD interactúan con los complejos de remodelación de nucleosomas y de histona deacetilasa , lo que conduce al silenciamiento génico. Además, otra modificación covalente que involucra a la citosina metilada es su desmetilación por enzimas TET . Cientos de tales desmetilaciones ocurren, por ejemplo, durante los eventos de aprendizaje y formación de memoria en las neuronas . ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Con frecuencia existe una relación recíproca entre la metilación del ADN y la metilación de la lisina de las histonas. ^{[ 31 ]} Por ejemplo, la proteína MBD1 , que posee un dominio de unión a metilo y se une a la citosina metilada en un sitio CpG del ADN, también puede asociarse con la actividad de la metiltransferasa H3K9 para metilar la histona 3 en la lisina 9. Por otro lado, la metilación de mantenimiento del ADN por DNMT1 parece depender parcialmente del reconocimiento de la metilación de las histonas en el nucleosoma presente en el sitio del ADN para llevar a cabo la metilación de la citosina en el ADN recién sintetizado. ^{[ 31 ]} Existe además una interacción entre la metilación del ADN llevada a cabo por DNMT3A y DNMT3B y la metilación de las histonas, de modo que existe una correlación entre la distribución genómica de la metilación del ADN y la metilación de las histonas. ^{[ 32 ]}

Los mecanismos de heredabilidad del estado de las histonas no se comprenden del todo; sin embargo, se sabe mucho sobre el mecanismo de heredabilidad del estado de metilación del ADN durante la división y diferenciación celular. La heredabilidad del estado de metilación depende de ciertas enzimas (como DNMT1 ) que tienen mayor afinidad por la 5-metilcitosina que por la citosina. Si esta enzima llega a una porción "hemimetilada" del ADN (donde la 5-metilcitosina se encuentra solo en una de las dos hebras de ADN), la enzima metilará la otra mitad. Sin embargo, ahora se sabe que DNMT1 interactúa físicamente con la proteína UHRF1 . Recientemente se ha reconocido que UHRF1 es esencial para el mantenimiento de la metilación del ADN mediado por DNMT1. UHRF1 es la proteína que reconoce específicamente el ADN hemimetilado, por lo que atrae a DNMT1 a su sustrato para mantener la metilación del ADN. ^{[ 32 ]}

Activación

Represión

Algunas acetilaciones y algunas metilaciones de lisinas (símbolo K) son señales de activación para la transcripción cuando están presentes en un nucleosoma , como se muestra en la figura superior. Algunas metilaciones en lisinas o arginina (R) son señales de represión para la transcripción cuando están presentes en un nucleosoma , como se muestra en la figura inferior. Los nucleosomas constan de cuatro pares de proteínas histonas en una región central compacta más hasta un 30% de cada histona que permanece en una cola poco organizada ^{[ 33 ]} (solo se muestra una cola de cada par). El ADN se enrolla alrededor de las proteínas centrales de histonas en la cromatina . Las lisinas (K) se designan con un número que muestra su posición como, por ejemplo (K4), lo que indica que la lisina es el cuarto aminoácido desde el extremo amino (N) de la cola en la proteína histona. Las metilaciones [Me] y las acetilaciones [Ac] son modificaciones postraduccionales comunes en las lisinas de las colas de las histonas.

Aunque las modificaciones de las histonas ocurren a lo largo de toda la secuencia, los extremos N-terminales no estructurados de las histonas (llamados colas de histonas) están particularmente altamente modificados. Estas modificaciones incluyen acetilación , metilación , ubiquitinación , fosforilación , sumoilación , ribosilación y citrulinación. La acetilación es la modificación más estudiada. Por ejemplo, la acetilación de las lisinas K14 y K9 de la cola de la histona H3 por las enzimas histona acetiltransferasas (HAT) generalmente se relaciona con la competencia transcripcional ^{[ 34 ]} (ver figura).

Una forma de pensar es que esta tendencia de la acetilación a asociarse con la transcripción "activa" es de naturaleza biofísica. Debido a que normalmente tiene un nitrógeno con carga positiva en su extremo, la lisina puede unirse a los fosfatos con carga negativa del esqueleto del ADN. El evento de acetilación convierte el grupo amino con carga positiva en la cadena lateral en un enlace amida neutro. Esto elimina la carga positiva, aflojando así el ADN de la histona. Cuando esto ocurre, complejos como SWI/SNF y otros factores de transcripción pueden unirse al ADN y permitir que ocurra la transcripción. Este es el modelo "cis" de la función epigenética. En otras palabras, los cambios en las colas de las histonas tienen un efecto directo sobre el propio ADN. ^{[ 35 ]}

Otro modelo de función epigenética es el modelo "trans". En este modelo, los cambios en las colas de las histonas actúan indirectamente sobre el ADN. Por ejemplo, la acetilación de la lisina puede crear un sitio de unión para enzimas modificadoras de la cromatina (o también para la maquinaria de transcripción). Este remodelador de la cromatina puede entonces provocar cambios en su estado. De hecho, un bromodominio —un dominio proteico que se une específicamente a la acetil-lisina— se encuentra en muchas enzimas que ayudan a activar la transcripción, incluido el complejo SWI/SNF. Es posible que la acetilación actúe de esta manera y de la anterior para contribuir a la activación transcripcional.

La idea de que las modificaciones actúan como módulos de acoplamiento para factores relacionados también se confirma con la metilación de histonas . La metilación de la lisina 9 de la histona H3 se ha asociado durante mucho tiempo con la cromatina constitutivamente silenciosa transcripcionalmente ( heterocromatina constitutiva ) (véase la figura inferior). Se ha determinado que un cromodominio (un dominio que se une específicamente a la metil-lisina) en la proteína HP1, que reprime la transcripción , recluta a HP1 a las regiones metiladas en K9. Un ejemplo que parece refutar este modelo biofísico para la metilación es que la trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 está fuertemente asociada con (y es necesaria para) la activación transcripcional completa (véase la figura superior). La trimetilación, en este caso, introduciría una carga positiva fija en la cola.

Se ha demostrado que la histona lisina metiltransferasa (KMT) es responsable de esta actividad de metilación en el patrón de las histonas H3 y H4. Esta enzima utiliza un sitio catalíticamente activo denominado dominio SET (Suppressor of variegation, Enhancer of Zeste, Trithorax). El dominio SET es una secuencia de 130 aminoácidos implicada en la modulación de la actividad génica. Se ha demostrado que este dominio se une a la cola de la histona y provoca su metilación. ^{[ 36 ]}

Es probable que las distintas modificaciones de las histonas funcionen de maneras diferentes; la acetilación en una posición probablemente funcione de manera distinta a la acetilación en otra posición. Además, pueden ocurrir múltiples modificaciones al mismo tiempo, y estas modificaciones pueden trabajar juntas para cambiar el comportamiento del nucleosoma . La idea de que múltiples modificaciones dinámicas regulan la transcripción génica de manera sistemática y reproducible se denomina código de histonas , aunque la idea de que el estado de las histonas pueda leerse linealmente como un portador de información digital ha sido ampliamente refutada. Uno de los sistemas mejor comprendidos que orquestan el silenciamiento basado en la cromatina es el silenciamiento basado en la proteína SIR de los loci de tipo de apareamiento oculto HML y HMR de la levadura.

metilación del ADN

La metilación del ADN suele ocurrir en secuencias repetidas y ayuda a suprimir la expresión y el movimiento de los " elementos transponibles ": ^{[ 37 ]} Debido a que la 5-metilcitosina puede desaminarse espontáneamente a timidina (reemplazando el nitrógeno por oxígeno), los sitios CpG mutan con frecuencia y se han vuelto raros en el genoma, excepto en las islas CpG donde normalmente permanecen sin metilar. Los cambios epigenéticos de este tipo tienen, por lo tanto, el potencial de dirigir frecuencias aumentadas de mutación genética permanente. Se sabe que los patrones de metilación del ADN se establecen y modifican en respuesta a factores ambientales mediante una interacción compleja de al menos tres metiltransferasas de ADN independientes , DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, cuya pérdida es letal en ratones. ^{[ 38 ]} DNMT1 es la metiltransferasa más abundante en las células somáticas, ^{[ 39 ]} se localiza en los focos de replicación, ^{[ 40 ]} tiene una preferencia de 10 a 40 veces mayor por el ADN hemimetilado e interactúa con el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA). ^{[ 41 ]}

Al modificar preferentemente el ADN hemimetilado, DNMT1 transfiere patrones de metilación a una cadena recién sintetizada después de la replicación del ADN , y por lo tanto a menudo se la denomina metiltransferasa de "mantenimiento". ^{[ 42 ]} DNMT1 es esencial para el correcto desarrollo embrionario, la impronta y la inactivación del cromosoma X. ^{[ 38 ]}^{[ 43 ]} Para enfatizar la diferencia de este mecanismo molecular de herencia con respecto al mecanismo canónico de apareamiento de bases de Watson-Crick para la transmisión de información genética, se introdujo el término "plantilla epigenética". ^{[ 44 ]} Además, aparte del mantenimiento y la transmisión de estados de ADN metilado, el mismo principio podría funcionar en el mantenimiento y la transmisión de modificaciones de histonas e incluso estados hereditarios citoplasmáticos ( estructurales ). ^{[ 45 ]}

metilación del ARN

La metilación del ARN de la N6-metiladenosina (m6A), la modificación del ARN eucariota más abundante, ha sido reconocida recientemente como un importante mecanismo de regulación génica. ^{[ 46 ]}

En 2011, se demostró que la metilación del ARNm desempeña un papel fundamental en la homeostasis energética humana . Se ha demostrado que el gen FTO , asociado a la obesidad , es capaz de desmetilar la N6-metiladenosina en el ARN. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]}

Modificaciones de las histonas

Las histonas H3 y H4 también pueden manipularse mediante desmetilación utilizando la histona lisina desmetilasa (KDM). Esta enzima, identificada recientemente, posee un sitio catalíticamente activo denominado dominio Jumonji (JmjC). La desmetilación se produce cuando JmjC utiliza múltiples cofactores para hidroxilar el grupo metilo, eliminándolo así. JmjC es capaz de desmetilar sustratos mono-, di- y trimetilados. ^{[ 49 ]}

Las regiones cromosómicas pueden adoptar estados alternativos estables y heredables, lo que resulta en una expresión génica biestable sin cambios en la secuencia de ADN. El control epigenético suele asociarse con modificaciones covalentes alternativas de las histonas. ^{[ 50 ]} Se sugiere que la estabilidad y la heredabilidad de los estados de regiones cromosómicas más grandes implican una retroalimentación positiva donde los nucleosomas modificados reclutan enzimas que modifican de manera similar a los nucleosomas cercanos. ^{[ 51 ]} Aquí se encuentra un modelo estocástico simplificado para este tipo de epigenética. ^{[ 52 ]}^{[ 53 ]}

Se ha sugerido que la regulación transcripcional basada en la cromatina podría estar mediada por el efecto de los ARN pequeños. Los ARN de interferencia pequeños pueden modular la expresión génica transcripcional a través de la modulación epigenética de los promotores específicos . ^{[ 54 ]}

transcripciones de ARN

A veces, un gen, una vez activado, transcribe un producto que mantiene directa o indirectamente su propia actividad. Por ejemplo, Hnf4 y MyoD mejoran la transcripción de muchos genes específicos del hígado y del músculo, respectivamente, incluyendo los suyos, a través de la actividad de factor de transcripción de las proteínas que codifican. La señalización de ARN incluye el reclutamiento diferencial de una jerarquía de complejos genéricos modificadores de la cromatina y metiltransferasas de ADN a loci específicos por parte de los ARN durante la diferenciación y el desarrollo. ^{[ 55 ]} Otros cambios epigenéticos están mediados por la producción de diferentes formas de empalme de ARN , o por la formación de ARN de doble cadena ( ARNi ). Los descendientes de la célula en la que se activó el gen heredarán esta actividad, incluso si el estímulo original para la activación del gen ya no está presente. Estos genes a menudo se activan o desactivan por transducción de señales , aunque en algunos sistemas donde los sincitios o las uniones comunicantes son importantes, el ARN puede propagarse directamente a otras células o núcleos por difusión . La madre aporta una gran cantidad de ARN y proteínas al cigoto durante la ovogénesis o a través de las células nodrizas , lo que da lugar a fenotipos con efecto materno . El padre transmite una menor cantidad de ARN espermático, pero existen evidencias recientes de que esta información epigenética puede provocar cambios visibles en varias generaciones de descendencia. ^{[ 56 ]}

MicroARN

Los microARN (miARN) son ARN no codificantes que varían en tamaño de 17 a 25 nucleótidos. Los miARN regulan una gran variedad de funciones biológicas en plantas y animales. ^{[ 57 ]} Hasta el momento, en 2013, se habían descubierto alrededor de 2000 miARN en humanos y estos se pueden encontrar en línea en una base de datos de miARN. ^{[ 58 ]} Cada miARN expresado en una célula puede dirigirse a entre 100 y 200 ARN mensajeros (ARNm) que regula negativamente. ^{[ 59 ]} La mayor parte de la regulación negativa de los ARNm ocurre causando la degradación del ARNm diana, mientras que otra parte ocurre a nivel de la traducción a proteína. ^{[ 60 ]}

Parece que alrededor del 60% de los genes humanos que codifican proteínas están regulados por miRNAs. ^{[ 61 ]} Muchos miRNAs están regulados epigenéticamente. Alrededor del 50% de los genes de miRNA están asociados con islas CpG, ^{[ 57 ]} que pueden ser reprimidas por metilación epigenética. La transcripción de islas CpG metiladas está fuertemente y hereditariamente reprimida. ^{[ 62 ]} Otros miRNAs están regulados epigenéticamente por modificaciones de histonas o por la combinación de metilación del ADN y modificación de histonas. ^{[ 57 ]}

ARN pequeños

Los sRNA son fragmentos de ARN no codificante, pequeños (50-250 nucleótidos), altamente estructurados, que se encuentran en bacterias. Controlan la expresión génica, incluidos los genes de virulencia en patógenos, y se consideran nuevas dianas en la lucha contra las bacterias resistentes a los fármacos. ^{[ 63 ]} Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, uniéndose a ARNm y proteínas diana en procariotas. Sus análisis filogenéticos, por ejemplo, a través de las interacciones sRNA-ARNm diana o las propiedades de unión a proteínas , se utilizan para construir bases de datos completas. ^{[ 64 ]} También se construyen mapas de genes de sRNA basados en sus dianas en genomas microbianos. ^{[ 65 ]}

ARN largos no codificantes

Numerosas investigaciones han demostrado la participación fundamental de los ARN largos no codificantes (lncRNA) en la regulación de la expresión génica y las modificaciones cromosómicas, ejerciendo así un control significativo sobre la diferenciación celular. Estos ARN largos no codificantes también contribuyen a la impronta genómica y a la inactivación del cromosoma X. ^{[ 66 ]} En invertebrados como las abejas sociales, los ARN largos no codificantes se detectan como un posible mecanismo epigenético a través de genes específicos de alelo que subyacen a la agresión mediante cruces recíprocos. ^{[ 67 ]}

Priones

Los priones son formas infecciosas de proteínas . En general, las proteínas se pliegan en unidades discretas que realizan funciones celulares específicas, pero algunas proteínas también son capaces de formar un estado conformacional infeccioso conocido como prión. Aunque a menudo se consideran en el contexto de las enfermedades infecciosas , los priones se definen de forma más general por su capacidad de convertir catalíticamente otras versiones del estado nativo de la misma proteína a un estado conformacional infeccioso. Es en este último sentido que pueden considerarse agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma. ^{[ 68 ]}

Algunos consideran que los priones fúngicos son epigenéticos porque el fenotipo infeccioso causado por el prión puede heredarse sin modificación del genoma. PSI+ y URE3, descubiertos en levaduras en 1965 y 1971, son los dos priones de este tipo mejor estudiados. ^{[ 69 ]}^{[ 70 ]} Los priones pueden tener un efecto fenotípico a través del secuestro de proteínas en agregados, reduciendo así la actividad de dicha proteína. En las células PSI+, la pérdida de la proteína Sup35 (que participa en la terminación de la traducción) hace que los ribosomas tengan una mayor tasa de lectura de codones de parada , un efecto que resulta en la supresión de mutaciones sin sentido en otros genes. ^{[ 71 ]} La capacidad de Sup35 para formar priones puede ser un rasgo conservado. Podría conferir una ventaja adaptativa al dar a las células la capacidad de cambiar a un estado PSI+ y expresar características genéticas latentes que normalmente terminan por mutaciones de codones de parada. ^{[ 72 ]}^{[ 73 ]}^{[ 74 ]}^{[ 75 ]}

También se ha observado epigenética basada en priones en Saccharomyces cerevisiae . ^{[ 76 ]}

Base molecular

Los cambios epigenéticos modifican la activación de ciertos genes, pero no la secuencia del código genético del ADN. ^{[ 77 ]} La microestructura (no el código) del ADN o las proteínas de la cromatina asociadas pueden modificarse, provocando su activación o silenciamiento. Este mecanismo permite que las células diferenciadas de un organismo multicelular expresen únicamente los genes necesarios para su propia actividad. Los cambios epigenéticos se conservan durante la división celular. La mayoría de los cambios epigenéticos ocurren solo durante la vida de un organismo; sin embargo, pueden transmitirse a la descendencia mediante un proceso denominado herencia epigenética transgeneracional . Además, si la inactivación de un gen ocurre en un espermatozoide o un óvulo y da lugar a la fecundación, esta modificación epigenética también puede transmitirse a la siguiente generación. ^{[ 78 ]}

Los procesos epigenéticos específicos incluyen la paramutación , el marcaje , la impronta , el silenciamiento génico , la inactivación del cromosoma X , el efecto de posición , la reprogramación de la metilación del ADN , la transvección , los efectos maternos , el progreso de la carcinogénesis , muchos efectos de los teratógenos , la regulación de las modificaciones de las histonas y la heterocromatina , y las limitaciones técnicas que afectan a la partenogénesis y la clonación . ^{[ 79 ]}^{[ 80 ]}^{[ 81 ]}

daño al ADN

El daño al ADN también puede causar cambios epigenéticos. ^{[ 82 ]}^{[ 83 ]}^{[ 84 ]} El daño al ADN es muy frecuente, ocurriendo en promedio unas 60 000 veces al día por célula del cuerpo humano (ver Daño al ADN (de origen natural) ). Estos daños se reparan en gran medida, sin embargo, los cambios epigenéticos aún pueden permanecer en el sitio de reparación del ADN. En particular, una rotura de doble cadena en el ADN puede iniciar el silenciamiento génico epigenético no programado tanto al causar metilación del ADN como al promover tipos de modificaciones de histonas silenciadoras (remodelación de la cromatina - ver la siguiente sección). ^[⁸⁵^] Además, la enzima Parp1 (poli(ADP)-ribosa polimerasa) y su producto poli(ADP)-ribosa (PAR) se acumulan en los sitios de daño al ADN como parte del proceso de reparación. ^[⁸⁶^] Esta acumulación, a su vez, dirige el reclutamiento y la activación de la proteína de remodelación de la cromatina, ALC1, que puede causar la remodelación de los nucleosomas . ^[⁸⁷^] Se ha descubierto que la remodelación de nucleosomas causa, por ejemplo, el silenciamiento epigenético del gen de reparación del ADN MLH1. ^[²¹^]^[⁸⁸^] Los químicos dañinos para el ADN, como el benceno , la hidroquinona , el estireno , el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno , causan una hipometilación considerable del ADN, algunos a través de la activación de vías de estrés oxidativo . ^[⁸⁹^]

Se sabe que los alimentos alteran la epigenética de ratas con diferentes dietas. ^{[ 90 ]} Algunos componentes de los alimentos aumentan epigenéticamente los niveles de enzimas de reparación del ADN como MGMT y MLH1 ^{[ 91 ]} y p53 . ^{[ 92 ]} Otros componentes de los alimentos pueden reducir el daño al ADN, como las isoflavonas de soja . En un estudio, los marcadores de estrés oxidativo, como los nucleótidos modificados que pueden resultar del daño al ADN, disminuyeron con una dieta de 3 semanas suplementada con soja. ^{[ 93 ]} También se observó una disminución del daño oxidativo al ADN 2 h después del consumo de extracto de orujo de arándano ( Vaccinium myrtillius L.) rico en antocianinas . ^[⁹⁴^]

reparación del ADN

El daño al ADN es muy común y se repara constantemente. Las alteraciones epigenéticas pueden acompañar la reparación del daño oxidativo o las roturas de doble cadena del ADN. En las células humanas, el daño oxidativo del ADN ocurre aproximadamente 10 000 veces al día y las roturas de doble cadena del ADN ocurren entre 10 y 50 veces por ciclo celular en las células somáticas en replicación (véase Daño al ADN (de origen natural) ). La ventaja selectiva de la reparación del ADN es permitir que la célula sobreviva al daño del ADN. La ventaja selectiva de las alteraciones epigenéticas que ocurren con la reparación del ADN no está clara.

La reparación del daño oxidativo del ADN puede alterar los marcadores epigenéticos.

En estado estacionario (con daños endógenos que ocurren y se reparan), hay aproximadamente 2400 guaninas dañadas oxidativamente que forman 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) en el ADN de la célula de mamífero promedio. ^{[ 95 ]} 8-OHdG constituye aproximadamente el 5% de los daños oxidativos comúnmente presentes en el ADN. ^{[ 96 ]} Las guaninas oxidadas no ocurren aleatoriamente entre todas las guaninas en el ADN. Hay una preferencia de secuencia para la guanina en un sitio CpG metilado (una citosina seguida de guanina en su dirección 5' → 3' y donde la citosina está metilada (5-mCpG)). ^{[ 97 ]} Un sitio 5-mCpG tiene el potencial de ionización más bajo para la oxidación de la guanina.

La guanina oxidada tiene potencial de apareamiento erróneo y es mutagénica. ^{[ 99 ]} La oxoguanina glicosilasa (OGG1) es la enzima principal responsable de la escisión de la guanina oxidada durante la reparación del ADN. La OGG1 encuentra y se une a un 8-OHdG en pocos segundos. ^{[ 100 ]} Sin embargo, la OGG1 no escinde inmediatamente el 8-OHdG. En células HeLa, la eliminación de la mitad del 8-OHdG máximo ocurre en 30 minutos, ^{[ 101 ]} y en ratones irradiados, los 8-OHdG inducidos en el hígado del ratón se eliminan con una vida media de 11 minutos. ^{[ 96 ]}

Cuando OGG1 está presente en una guanina oxidada dentro de un sitio CpG metilado, recluta a TET1 a la lesión 8-OHdG (véase la figura). Esto permite que TET1 desmetile una citosina metilada adyacente. La desmetilación de la citosina es una alteración epigenética.

Como ejemplo, cuando las células epiteliales mamarias humanas fueron tratadas con H₂O₂ durante _seis horas, el 8-OHdG aumentó aproximadamente 3,5 veces en el ADN y esto causó aproximadamente un 80% de desmetilación de las 5-metilcitosinas en el genoma. _[^{98 ] La} desmetilación de CpG en un promotor de genes por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen en ARN mensajero. ^{[ 102 ]} En células tratadas con _H₂O₂ , se examinó un gen en particular, BACE1 . ^[⁹⁸^] El nivel de metilación de la isla CpG de BACE1 _se redujo (una alteración epigenética) y esto permitió un aumento de aproximadamente 6,5 veces en la expresión del ARN mensajero de BACE1 .

_{Si bien la} incubación de seis horas con _H₂O₂ provoca una considerable desmetilación de los sitios 5-mCpG, tiempos más cortos de _incubación_con_H₂O₂ parecen promover otras alteraciones epigenéticas. El tratamiento de las células con H₂O₂ durante 30 minutos hace que el heterodímero _de proteínas de reparación de errores de emparejamiento MSH2-MSH6 reclute la ADN metiltransferasa 1 ( DNMT1 ) a sitios de algunos tipos de daño oxidativo del ADN. ^[¹⁰³^] Esto podría causar un aumento de la metilación de las citosinas (alteraciones epigenéticas) en estas ubicaciones.

Jiang et al. ^{[ 104 ]} trataron células HEK 293 con agentes que causan daño oxidativo al ADN ( bromato de potasio (KBrO3 ₎ o cromato de potasio ( _K2CrO4₎ ). La reparación por escisión de bases (BER) del daño oxidativo ocurrió con la enzima de reparación del ADN polimerasa beta localizada en guaninas oxidadas. La polimerasa beta es la principal polimerasa humana en la BER de parche corto del daño oxidativo al ADN. Jiang et al. ^{[ 104 ]} también encontraron que la polimerasa beta reclutaba la proteína ADN metiltransferasa DNMT3b a los sitios de reparación de BER. Luego evaluaron el patrón de metilación a nivel de nucleótido único en una pequeña región de ADN que incluía la región promotora y la región de transcripción temprana del gen BRCA1 . El daño oxidativo al ADN por bromato moduló el patrón de metilación del ADN (causando alteraciones epigenéticas) en los sitios CpG dentro de la región de ADN estudiada. En las células no tratadas, los CpG ubicados en −189, −134, −29, −19, +16 y +19 del gen BRCA1 presentaban citosinas metiladas (donde la numeración parte del sitio de inicio de la transcripción del ARN mensajero , y los números negativos indican nucleótidos en la región promotora corriente arriba). La oxidación inducida por el tratamiento con bromato provocó la pérdida de la metilación de la citosina en −189, −134, +16 y +19, y también condujo a la formación de nueva metilación en los CpG ubicados en −80, −55, −21 y +8 después de que se permitió la reparación del ADN.

La reparación por recombinación homóloga altera los marcadores epigenéticos.

Varios artículos informan sobre el reclutamiento de la ADN metiltransferasa 1 (DNMT1) a los sitios de roturas de doble cadena de ADN. ^{[ 105 ]}^{[ 106 ]}^{[ 107 ]} Durante la reparación por recombinación homóloga (HR) de la rotura de doble cadena, la participación de DNMT1 hace que las dos hebras de ADN reparadas tengan diferentes niveles de citosinas metiladas. Una hebra se metila frecuentemente en aproximadamente 21 sitios CpG corriente abajo de la rotura de doble cadena reparada. La otra hebra de ADN pierde metilación en aproximadamente seis sitios CpG que estaban previamente metilados corriente abajo de la rotura de doble cadena, así como en aproximadamente cinco sitios CpG que estaban previamente metilados corriente arriba de la rotura de doble cadena. Cuando el cromosoma se replica, esto da lugar a un cromosoma hijo que está fuertemente metilado corriente abajo del sitio de rotura anterior y otro que no está metilado en la región tanto corriente arriba como corriente abajo del sitio de rotura anterior. Con respecto al gen que se rompió por la rotura de doble cadena, la mitad de las células hijas expresan ese gen a un nivel alto y en la otra mitad la expresión de ese gen se reprime. Cuando se mantuvieron clones de estas células durante tres años, los nuevos patrones de metilación se mantuvieron durante ese período. ^{[ 108 ]}

En ratones con una inserción de recombinación dirigida por homología mediada por CRISPR en su genoma, se observó un gran número de metilaciones aumentadas de sitios CpG dentro de la inserción asociada a la rotura de doble cadena. ^{[ 109 ]}

La unión de extremos no homólogos puede causar algunas alteraciones en los marcadores epigenéticos.

La unión de extremos no homólogos (NHEJ) de una rotura de doble cadena de ADN en una célula puede dar lugar a que algunas células hijas presenten una expresión reprimida del gen que contiene la rotura inicial de doble cadena y otras presenten una alta expresión de ese gen debido a alteraciones epigenéticas asociadas con la reparación NHEJ. La frecuencia de alteraciones epigenéticas que causan la represión de un gen después de una reparación NHEJ de una rotura de doble cadena de ADN en ese gen puede ser de aproximadamente el 0,9 %. ^{[ 106 ]}

Herencia estructural

En ciliados como Tetrahymena y Paramecium , células genéticamente idénticas muestran diferencias hereditarias en los patrones de hileras ciliares en su superficie celular. Los patrones alterados experimentalmente pueden transmitirse a las células hijas. Parece que las estructuras existentes actúan como plantillas para nuevas estructuras. Los mecanismos de dicha herencia no están claros, pero existen razones para suponer que los organismos multicelulares también utilizan estructuras celulares existentes para ensamblar otras nuevas. ^{[ 110 ]}^{[ 111 ]}^{[ 112 ]}

Posicionamiento de los nucleosomas

Los genomas eucariotas poseen numerosos nucleosomas . La posición de los nucleosomas no es aleatoria y determina la accesibilidad del ADN a las proteínas reguladoras. Se ha demostrado que los promotores activos en diferentes tejidos presentan distintas características de posicionamiento de nucleosomas. ^{[ 113 ]} Esto determina diferencias en la expresión génica y la diferenciación celular. Se ha observado que al menos algunos nucleosomas se conservan en los espermatozoides (donde la mayoría, pero no todas, las histonas son reemplazadas por protaminas ). Por lo tanto, el posicionamiento de los nucleosomas es, hasta cierto punto, heredable. Estudios recientes han revelado conexiones entre el posicionamiento de los nucleosomas y otros factores epigenéticos, como la metilación y la hidroximetilación del ADN. ^{[ 114 ]}

Variantes de histonas

Las distintas variantes de histonas se incorporan a regiones específicas del genoma de forma no aleatoria. Sus características bioquímicas diferenciales pueden afectar las funciones del genoma a través de su papel en la regulación génica ^{[ 115 ]} y el mantenimiento de las estructuras cromosómicas ^{[ 116 ] .}

Arquitectura genómica

La configuración tridimensional del genoma (el genoma 3D) es compleja, dinámica y crucial para regular la función genómica y los procesos nucleares como la replicación del ADN, la transcripción y la reparación del daño del ADN. ^{[ 117 ]}

Funciones y consecuencias

En el cerebro

Memoria

La formación y el mantenimiento de la memoria se deben a alteraciones epigenéticas que provocan los cambios dinámicos necesarios en la transcripción genética que crean y renuevan la memoria en las neuronas. ^{[ 30 ]}

Un evento puede desencadenar una cadena de reacciones que resultan en metilaciones alteradas de un gran conjunto de genes en las neuronas, lo que proporciona una representación del evento, una memoria. ^{[ 30 ]}

Las áreas del cerebro importantes en la formación de recuerdos incluyen el hipocampo, la corteza prefrontal medial (CPFm), la corteza cingulada anterior y la amígdala, como se muestra en el diagrama del cerebro humano en esta sección. ^{[ 118 ]}

Cuando se crea un recuerdo fuerte, como en una rata sometida a condicionamiento de miedo contextual (CFC), uno de los primeros eventos que ocurren es la formación de más de 100 rupturas de doble cadena de ADN por la topoisomerasa IIB en neuronas del hipocampo y la corteza prefrontal medial (mPFC). ^{[ 119 ]} Estas rupturas de doble cadena se encuentran en ubicaciones específicas que permiten la activación de la transcripción de genes de respuesta temprana inmediata (IEG) que son importantes en la formación de la memoria, permitiendo su expresión en ARNm , con un pico de transcripción de ARNm entre siete y diez minutos después del CFC. ^{[ 119 ]}^{[ 120 ]}

Dos IEG importantes en la formación de la memoria son EGR1 ^{[ 121 ]} y la variante del promotor alternativo de DNMT3A , DNMT3A2 . ^{[ 122 ]} La proteína EGR1 se une al ADN en sus motivos de unión, 5′-GCGTGGGCG-3′ o 5′-GCGGGGGCGG-3′, y existen alrededor de 12 000 ubicaciones en el genoma donde la proteína EGR1 puede unirse. ^{[ 123 ]} La proteína EGR1 se une al ADN en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes . EGR1 recluta la enzima desmetilante TET1 a una asociación y lleva a TET1 a aproximadamente 600 ubicaciones en el genoma donde TET1 puede desmetilar y activar los genes asociados. ^{[ 123 ]}

Las ADN metiltransferasas DNMT3A1, DNMT3A2 y DNMT3B pueden metilar citosinas (ver imagen en esta sección) en sitios CpG en o cerca de los promotores de genes. Como lo demostraron Manzo et al., ^{[ 124 ]} estas tres ADN metiltransferasas difieren en sus ubicaciones de unión genómica y actividad de metilación de ADN en diferentes sitios reguladores. Manzo et al. localizaron 3970 regiones del genoma enriquecidas exclusivamente para DNMT3A1, 3838 regiones para DNMT3A2 y 3432 regiones para DNMT3B. Cuando DNMT3A2 se induce recientemente como un IEG (cuando se activan las neuronas), ocurren muchas metilaciones nuevas de citosina, presumiblemente en las regiones objetivo de DNMT3A2. Oliviera et al. ^{[ 122 ]} descubrieron que los niveles de IEG inducibles por la actividad neuronal de Dnmt3a2 en el hipocampo determinaban la capacidad de formar recuerdos a largo plazo.

Las ratas forman recuerdos asociativos a largo plazo después del condicionamiento de miedo contextual. ^{[ 125 ]} Duke et al. ^{[ 29 ]} encontraron que 24 horas después del CFC en ratas, en las neuronas del hipocampo, 2097 genes (9,17 % de los genes en el genoma de la rata) tenían metilación alterada. Cuando hay citosinas recién metiladas en sitios CpG en las regiones promotoras de los genes, los genes a menudo se reprimen, y cuando hay citosinas recién desmetiladas, los genes pueden activarse. ^{[ 126 ]} Después del CFC, hubo 1048 genes con expresión de ARNm reducida y 564 genes con expresión de ARNm regulada al alza. De manera similar, cuando los ratones se someten a CFC, una hora después en la región del hipocampo del cerebro del ratón hay 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados. ^{[ 127 ]} Sin embargo, los recuerdos no permanecen en el hipocampo, sino que después de cuatro o cinco semanas se almacenan en la corteza cingulada anterior. ^{[ 128 ]} En los estudios realizados en ratones después del CFC, Halder et al. ^{[ 127 ]} demostraron que cuatro semanas después del CFC había al menos 1000 genes diferencialmente metilados y más de 1000 genes diferencialmente expresados en la corteza cingulada anterior, mientras que al mismo tiempo se revertían las metilaciones alteradas en el hipocampo.

La alteración epigenética de la metilación tras el establecimiento de una nueva memoria crea un conjunto diferente de ARNm nucleares. Como revisó Bernstein, ^{[ 30 ]} la nueva mezcla de ARNm nucleares determinada epigenéticamente suele empaquetarse en gránulos neuronales, o RNP mensajeros , que consisten en ARNm, subunidades ribosómicas pequeñas y grandes , factores de iniciación de la traducción y proteínas de unión a ARN que regulan la función del ARNm. Estos gránulos neuronales se transportan desde el núcleo de la neurona y se dirigen, según las regiones 3' no traducidas del ARNm en los gránulos (sus "códigos postales"), a las dendritas neuronales . Aproximadamente 2500 ARNm pueden estar localizados en las dendritas de las neuronas piramidales del hipocampo y quizás 450 transcritos se encuentran en las terminales nerviosas presinápticas excitatorias (espinas dendríticas). Las variantes de transcripción (dependientes de alteraciones epigenéticas en el núcleo neuronal) presentan diferentes sensibilidades a las señales, lo que constituye la base de la plasticidad sináptica alterada. Esta plasticidad sináptica alterada se considera a menudo el fundamento neuroquímico del aprendizaje y la memoria.

Envejecimiento

La epigenética juega un papel importante en el envejecimiento cerebral y el deterioro cognitivo relacionado con la edad, con relevancia para la extensión de la vida . ^{[ 129 ]}^{[ 130 ]}^{[ 131 ]}^{[ 132 ]}^{[ 133 ]}

Otros y generales

En la edad adulta, los cambios en el epigenoma son importantes para diversas funciones cognitivas superiores. La desregulación de los mecanismos epigenéticos está implicada en trastornos y enfermedades neurodegenerativas . Las modificaciones epigenéticas en las neuronas son dinámicas y reversibles. ^{[ 134 ]} La regulación epigenética influye en la acción neuronal, afectando el aprendizaje, la memoria y otros procesos cognitivos . ^{[ 135 ]}

Los eventos tempranos, incluso durante el desarrollo embrionario , pueden influir en el desarrollo, la cognición y los resultados de salud a través de mecanismos epigenéticos . ^{[ 136 ]}

Se han propuesto mecanismos epigenéticos como "un posible mecanismo molecular para los efectos de las hormonas endógenas en la organización de los circuitos cerebrales en desarrollo". ^{[ 137 ]}

Los nutrientes podrían interactuar con el epigenoma para "proteger o potenciar los procesos cognitivos a lo largo de la vida". ^{[ 138 ]}^{[ 139 ]}

Una revisión sugiere que los efectos neurobiológicos del ejercicio físico a través de la epigenética parecen "fundamentales para construir una 'memoria epigenética' que influya en la función cerebral y el comportamiento a largo plazo" e incluso pueden ser hereditarios. ^{[ 140 ]}

Con la sinapsis axociliar , existe comunicación entre los axones serotoninérgicos y los cilios primarios con forma de antena de las neuronas piramidales CA1 que altera el estado epigenético de la neurona en el núcleo a través de una señalización distinta a la de la membrana plasmática (y a más largo plazo). ^[¹⁴¹^]^[¹⁴²^]

La epigenética también juega un papel importante en la evolución del cerebro en y hacia los humanos . ^{[ 143 ]}

Desarrollo

La epigenética del desarrollo se puede dividir en epigénesis predeterminada y probabilística. La epigénesis predeterminada es un movimiento unidireccional desde el desarrollo estructural del ADN hasta la maduración funcional de la proteína. "Predeterminada" aquí significa que el desarrollo está guionizado y es predecible. La epigénesis probabilística, por otro lado, es un desarrollo bidireccional de estructura y función con experiencias y desarrollo de moldeo externo. ^{[ 144 ]}

La herencia epigenética somática, particularmente a través de modificaciones covalentes del ADN y las histonas y el reposicionamiento de nucleosomas , es muy importante en el desarrollo de organismos eucariotas multicelulares. ^{[ 114 ]} La secuencia del genoma es estática (con algunas excepciones notables), pero las células se diferencian en muchos tipos diferentes, que realizan diferentes funciones y responden de manera diferente al entorno y la señalización intercelular. Así, a medida que los individuos se desarrollan, los morfógenos activan o silencian genes de manera epigenéticamente heredable, lo que da a las células una memoria. En los mamíferos, la mayoría de las células se diferencian terminalmente, y solo las células madre conservan la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células ("totipotencia" y "multipotencia"). En los mamíferos , algunas células madre continúan produciendo células recién diferenciadas a lo largo de la vida, como en la neurogénesis , pero los mamíferos no pueden responder a la pérdida de algunos tejidos, por ejemplo, la incapacidad de regenerar extremidades, de lo cual son capaces otros animales. Las modificaciones epigenéticas regulan la transición de células madre neurales a células progenitoras gliales (por ejemplo, la diferenciación en oligodendrocitos está regulada por la desacetilación y metilación de las histonas). ^{[ 145 ]} A diferencia de los animales, las células vegetales no se diferencian terminalmente, permaneciendo totipotentes con la capacidad de dar origen a una nueva planta individual. Si bien las plantas utilizan muchos de los mismos mecanismos epigenéticos que los animales, como la remodelación de la cromatina , se ha planteado la hipótesis de que algunos tipos de células vegetales no utilizan ni requieren "memorias celulares", restableciendo sus patrones de expresión génica mediante información posicional del entorno y las células circundantes para determinar su destino. ^{[ 146 ]}

Los cambios epigenéticos pueden ocurrir en respuesta a la exposición ambiental; por ejemplo, la suplementación dietética materna con genisteína (250 mg/kg) produce cambios epigenéticos que afectan la expresión del gen agouti , lo que influye en el color del pelaje, el peso y la propensión a desarrollar cáncer. ^{[ 147 ]}^{[ 148 ]}^{[ 149 ]} La investigación actual se centra en explorar el impacto de otros teratógenos conocidos , como la embriopatía diabética , en las firmas de metilación . ^{[ 150 ]}

Resultados controvertidos de un estudio sugirieron que las experiencias traumáticas podrían producir una señal epigenética capaz de transmitirse a las generaciones futuras. Se entrenó a ratones, mediante descargas eléctricas en las patas, para que temieran el olor a flor de cerezo. Los investigadores informaron que la descendencia de los ratones tenía una mayor aversión a este olor específico. ^{[ 151 ]}^{[ 152 ]} Sugirieron cambios epigenéticos que aumentan la expresión génica, en lugar de en el ADN mismo, en un gen, M71, que gobierna el funcionamiento de un receptor de olor en la nariz que responde específicamente a este olor a flor de cerezo. Hubo cambios físicos que se correlacionaron con la función olfativa (olfato) en los cerebros de los ratones entrenados y sus descendientes. Se informaron varias críticas, incluyendo la baja potencia estadística del estudio como evidencia de alguna irregularidad, como sesgo en la presentación de resultados. ^{[ 153 ]} Debido a las limitaciones del tamaño de la muestra, existe la probabilidad de que un efecto no se demuestre dentro de la significación estadística, incluso si existe. La crítica sugería que la probabilidad de que todos los experimentos reportados mostraran resultados positivos si se siguiera un protocolo idéntico, asumiendo que los efectos alegados existen, es de tan solo el 0,4 %. Los autores tampoco indicaron qué ratones eran hermanos y trataron a todos los ratones como estadísticamente independientes. ^{[ 154 ]} Los investigadores originales señalaron resultados negativos en el apéndice del artículo que la crítica omitió en sus cálculos y se comprometieron a rastrear qué ratones eran hermanos en el futuro. ^{[ 155 ]}

Transgeneracional

Los mecanismos epigenéticos fueron una parte necesaria del origen evolutivo de la diferenciación celular . ^{[ 156 ]} Aunque la epigenética en organismos multicelulares generalmente se considera un mecanismo involucrado en la diferenciación, con patrones epigenéticos "reiniciados" cuando los organismos se reproducen, ha habido algunas observaciones de herencia epigenética transgeneracional (por ejemplo, el fenómeno de paramutación observado en el maíz ). Aunque la mayoría de estos rasgos epigenéticos multigeneracionales se pierden gradualmente a lo largo de varias generaciones, subsiste la posibilidad de que la epigenética multigeneracional pueda ser otro aspecto de la evolución y la adaptación. Como se mencionó anteriormente, algunos definen la epigenética como heredable.

Una línea germinal aislada o barrera de Weismann es específica de los animales, y la herencia epigenética es más común en plantas y microbios. Eva Jablonka , Marion J. Lamb y Étienne Danchin han argumentado que estos efectos pueden requerir mejoras al marco conceptual estándar de la síntesis moderna y han pedido una síntesis evolutiva extendida . ^{[ 157 ]}^{[ 158 ]}^{[ 159 ]} Otros biólogos evolutivos, como John Maynard Smith , han incorporado la herencia epigenética en modelos de genética de poblaciones ^{[ 160 ]} o son abiertamente escépticos de la síntesis evolutiva extendida ( Michael Lynch ). ^{[ 161 ]} Thomas Dickins y Qazi Rahman afirman que los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de histonas se heredan genéticamente bajo el control de la selección natural y, por lo tanto, encajan en la "síntesis moderna" anterior . ^{[ 162 ]}

Dos formas importantes en las que la herencia epigenética puede diferir de la herencia genética tradicional, con importantes consecuencias para la evolución, son:

Las tasas de epimutación pueden ser mucho más rápidas que las tasas de mutación ^{[ 163 ].}
Las epimutaciones son más fácilmente reversibles ^{[ 164 ].}

En las plantas, las mutaciones hereditarias de metilación del ADN tienen 100 000 veces más probabilidades de ocurrir que las mutaciones del ADN. ^{[ 165 ]} Un elemento heredado epigenéticamente, como el sistema PSI+, puede actuar como un "parche", lo suficientemente bueno para una adaptación a corto plazo que permite que el linaje sobreviva el tiempo suficiente para que la mutación y/o la recombinación asimilen genéticamente el cambio fenotípico adaptativo. ^{[ 166 ]} La existencia de esta posibilidad aumenta la capacidad de evolución de una especie.

Se han reportado más de 100 casos de fenómenos de herencia epigenética transgeneracional en una amplia gama de organismos, incluyendo procariotas, plantas y animales. ^{[ 167 ]} Por ejemplo, las mariposas de capa de luto cambian de color mediante cambios hormonales en respuesta a la experimentación con diferentes temperaturas. ^{[ 168 ]}

El hongo filamentoso Neurospora crassa es un sistema modelo destacado para comprender el control y la función de la metilación de la citosina. En este organismo, la metilación del ADN está asociada con vestigios de un sistema de defensa del genoma llamado RIP (mutación puntual inducida por repetición) y silencia la expresión génica al inhibir la elongación de la transcripción. ^{[ 169 ]}

El prión PSI de la levadura se genera mediante un cambio conformacional de un factor de terminación de la traducción, que luego es heredado por las células hijas. Esto puede proporcionar una ventaja de supervivencia en condiciones adversas, ejemplificando la regulación epigenética que permite a los organismos unicelulares responder rápidamente al estrés ambiental. Los priones pueden considerarse agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma. ^{[ 170 ]}

La detección directa de marcas epigenéticas en microorganismos es posible con la secuenciación en tiempo real de molécula única , en la que la sensibilidad de la polimerasa permite medir la metilación y otras modificaciones mientras se secuencia una molécula de ADN. ^{[ 171 ]} Varios proyectos han demostrado la capacidad de recopilar datos epigenéticos de todo el genoma en bacterias. ^{[ 172 ]}^{[ 173 ]}^{[ 174 ]}^{[ 175 ]}

Epigenética en bacterias

Si bien la epigenética es de importancia fundamental en eucariotas , especialmente en metazoos , desempeña un papel diferente en bacterias. ^{[ 176 ]} Lo más importante es que los eucariotas utilizan mecanismos epigenéticos principalmente para regular la expresión génica, algo que las bacterias rara vez hacen. Sin embargo, las bacterias hacen un uso generalizado de la metilación del ADN postreplicativa para el control epigenético de las interacciones ADN-proteína. Las bacterias también utilizan la metilación de la adenina del ADN (en lugar de la metilación de la citosina del ADN ) como señal epigenética. La metilación de la adenina del ADN es importante en la virulencia bacteriana en organismos como Escherichia coli , Salmonella , Vibrio , Yersinia , Haemophilus y Brucella . En Alphaproteobacteria , la metilación de la adenina regula el ciclo celular y acopla la transcripción génica a la replicación del ADN. En Gammaproteobacteria , la metilación de adenina proporciona señales para la replicación del ADN, la segregación cromosómica, la reparación de errores de apareamiento, el empaquetamiento de bacteriófagos, la actividad de la transposasa y la regulación de la expresión génica. ^{[ 170 ]}^{[ 177 ]} Existe un interruptor genético que controla Streptococcus pneumoniae (el neumococo) que permite a la bacteria cambiar aleatoriamente sus características en seis estados alternativos que podrían allanar el camino hacia vacunas mejoradas. Cada forma se genera aleatoriamente mediante un sistema de metilación de fase variable. La capacidad del neumococo para causar infecciones mortales es diferente en cada uno de estos seis estados. Existen sistemas similares en otros géneros bacterianos. ^{[ 178 ]} En Bacillota , como Clostridioides difficile , la metilación de adenina regula la esporulación , la formación de biopelículas y la adaptación al huésped. ^{[ 179 ]}

Medicamento

La epigenética tiene muchas y variadas aplicaciones médicas potenciales. ^{[ 180 ]}

Mellizos

Las comparaciones directas de gemelos idénticos constituyen un modelo óptimo para investigar la epigenética ambiental . En el caso de humanos con diferentes exposiciones ambientales, los gemelos monocigóticos (idénticos) eran epigenéticamente indistinguibles durante sus primeros años, mientras que los gemelos mayores presentaban diferencias notables en el contenido general y la distribución genómica del ADN con 5-metilcitosina y la acetilación de histonas. ^{[ 10 ]} Los pares de gemelos que habían pasado menos tiempo juntos y/o tenían mayores diferencias en sus historiales médicos fueron los que mostraron las mayores diferencias en sus niveles de ADN con 5-metilcitosina y acetilación de las histonas H3 y H4. ^{[ 181 ]}

Los gemelos dicigóticos (fraternos) y monocigóticos (idénticos) muestran evidencia de influencia epigenética en humanos. ^{[ 181 ]}^{[ 182 ]}^{[ 183 ]} Las diferencias en la secuencia de ADN que serían abundantes en un estudio basado en individuos únicos no interfieren con el análisis. Las diferencias ambientales pueden producir efectos epigenéticos a largo plazo, y los diferentes subtipos de gemelos monocigóticos en desarrollo pueden ser diferentes con respecto a su susceptibilidad a ser discordantes desde un punto de vista epigenético. ^{[ 184 ]}

Un estudio de alto rendimiento , que denota una tecnología que examina marcadores genéticos extensos, se centró en las diferencias epigenéticas entre gemelos monocigóticos para comparar cambios globales y específicos de locus en la metilación del ADN y modificaciones de histonas en una muestra de 40 pares de gemelos monocigóticos. ^{[ 181 ]} En este caso, solo se estudiaron pares de gemelos sanos, pero se representó un amplio rango de edades, entre 3 y 74 años. Una de las principales conclusiones de este estudio fue que existe una acumulación dependiente de la edad de diferencias epigenéticas entre los dos hermanos de pares de gemelos. Esta acumulación sugiere la existencia de una "deriva" epigenética. La deriva epigenética es el término que se le da a las modificaciones epigenéticas a medida que ocurren como una función directa con la edad. Si bien la edad es un factor de riesgo conocido para muchas enfermedades, se ha encontrado que la metilación relacionada con la edad ocurre de manera diferencial en sitios específicos a lo largo del genoma. Con el tiempo, esto puede resultar en diferencias medibles entre la edad biológica y cronológica. Se ha descubierto que los cambios epigenéticos reflejan el estilo de vida y pueden actuar como biomarcadores funcionales de la enfermedad antes de que se alcance el umbral clínico. ^{[ 185 ]}

Un estudio más reciente, donde se analizó el estado de metilación del ADN de aproximadamente 6000 regiones genómicas únicas en 114 gemelos monocigóticos y 80 gemelos dicigóticos, concluyó que la similitud epigenética en el momento de la división del blastocisto también puede contribuir a las similitudes fenotípicas en gemelos monocigóticos. Esto apoya la noción de que el microambiente en las primeras etapas del desarrollo embrionario puede ser bastante importante para el establecimiento de marcas epigenéticas. ^{[ 182 ]} Las enfermedades genéticas congénitas se comprenden bien y es claro que la epigenética puede desempeñar un papel, por ejemplo, en el caso del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi . Estas son enfermedades genéticas normales causadas por deleciones o inactivación de genes, pero son inusualmente comunes porque los individuos son esencialmente hemicigóticos debido a la impronta genómica , y por lo tanto, la eliminación de un solo gen es suficiente para causar la enfermedad, mientras que la mayoría de los casos requerirían la eliminación de ambas copias. ^{[ 186 ]}

impronta genómica

Algunos trastornos humanos están asociados con la impronta genómica, un fenómeno en mamíferos donde el padre y la madre aportan diferentes patrones epigenéticos para loci genómicos específicos en sus células germinales . ^{[ 187 ]} El caso más conocido de impronta en trastornos humanos es el del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi ; ambos pueden ser producidos por la misma mutación genética, la deleción parcial del cromosoma 15q , y el síndrome particular que se desarrollará depende de si la mutación se hereda de la madre o del padre del niño. ^{[ 188 ]}

En el estudio de Överkalix , los nietos paternos (pero no maternos) ^{[ 189 ]} de hombres suecos que estuvieron expuestos a la hambruna durante la preadolescencia en el siglo XIX tenían menos probabilidades de morir de enfermedades cardiovasculares. Si había abundancia de alimentos, la mortalidad por diabetes en los nietos aumentaba, lo que sugiere que se trataba de una herencia epigenética transgeneracional. ^{[ 190 ]} Se observó el efecto contrario en las mujeres: las nietas paternas (pero no maternas) de mujeres que experimentaron hambruna en el útero (y, por lo tanto, mientras se formaban sus óvulos) vivieron, en promedio, menos años. ^{[ 191 ]}

Ejemplos de fármacos que alteran la expresión génica a partir de eventos epigenéticos

El uso de antibióticos betalactámicos puede alterar la actividad del receptor de glutamato y la acción de la ciclosporina sobre múltiples factores de transcripción. Además, el litio puede afectar la autofagia de proteínas aberrantes, y los opioides , mediante el uso crónico, pueden aumentar la expresión de genes asociados con fenotipos adictivos. ^{[ 192 ]}

La nutrición parental , la exposición intrauterina al estrés o a sustancias químicas disruptoras endocrinas , ^{[ 193 ]} los efectos maternos inducidos por el macho, como la atracción de parejas de diferente calidad, la edad materna y paterna, y el sexo de la descendencia podrían influir en si una epimutación de la línea germinal se expresa finalmente en la descendencia y en el grado en que la herencia intergeneracional permanece estable a lo largo de la posteridad. ^{[ 194 ]} Sin embargo, aún no está claro si los efectos epigenéticos pueden transmitirse a través de las generaciones y en qué medida, particularmente en humanos. ^{[ 195 ]}^{[ 196 ]}

Adicción

La adicción es un trastorno del sistema de recompensa del cerebro que surge a través de mecanismos transcripcionales y neuroepigenéticos y se produce con el tiempo debido a niveles crónicamente altos de exposición a un estímulo adictivo (p. ej., morfina, cocaína, relaciones sexuales, juego). ^{[ 197 ]}^{[ 198 ]}^{[ 199 ]} Se ha observado herencia epigenética transgeneracional de fenotipos adictivos en estudios preclínicos. ^{[ 200 ]}^{[ 201 ]} Sin embargo, aún no se ha establecido evidencia sólida que respalde la persistencia de los efectos epigenéticos a través de múltiples generaciones en humanos; por ejemplo, un efecto epigenético de la exposición prenatal al tabaquismo que se observa en bisnietos que no estuvieron expuestos. ^{[ 195 ]}

Epigenética y cáncer

Los estudios indican que la epigenética también puede desempeñar un papel en el cáncer, específicamente en las anomalías epigenéticas y en el inicio y la progresión del cáncer. ^{[ 202 ]} Esto ha llevado al desarrollo de tratamientos terapéuticos epigenéticos, incluyendo medicamentos recientemente aprobados por la FDA como los inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMT), los inhibidores de la histona deacetilasa (HDACi) y los inhibidores de la histona metiltransferasa (HMTi), que ahora se incluyen junto con otros tratamientos oncológicos existentes. ^{[ 203 ]} El cáncer se considera una enfermedad tanto genética como epigenética. ^{[ 204 ]} Esto incluye componentes como la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la expresión de microARN, que pueden conducir al crecimiento de células malignas. ^{[ 204 ]}

Investigación

Las dos formas de información hereditaria, a saber, la genética y la epigenética, se denominan colectivamente herencia dual. Los miembros de la familia APOBEC/AID de citosina desaminasas pueden influir simultáneamente en la herencia genética y epigenética mediante mecanismos moleculares similares, y pueden constituir un punto de interacción entre estos procesos conceptualmente compartimentados. ^{[ 205 ]}

Los antibióticos fluoroquinolonas inducen cambios epigenéticos en las células de mamíferos mediante la quelación del hierro . Esto produce efectos epigenéticos a través de la inhibición de las dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato que requieren hierro como cofactor. ^{[ 206 ]}

Se aplican diversos agentes farmacológicos para la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o para mantener el fenotipo de las células madre embrionarias (ESC) mediante un enfoque epigenético. Las células madre adultas, como las de la médula ósea, también han demostrado potencial para diferenciarse en células cardíacas competentes cuando se tratan con el inhibidor de la histona metiltransferasa G9a, BIX01294. ^{[ 207 ]}^{[ 208 ]}

La plasticidad celular, que es la adaptación de las células a estímulos sin cambios en su código genético, requiere cambios epigenéticos. Estos se han observado en la plasticidad celular de células cancerosas durante la transición epitelio-mesenquimal ^{[ 209 ]} y también en células inmunitarias, como los macrófagos ^{[ 210 ]} . Curiosamente, los cambios metabólicos subyacen a estas adaptaciones, ya que diversos metabolitos desempeñan funciones cruciales en la química de las marcas epigenéticas. Esto incluye, por ejemplo, el alfa-cetoglutarato, necesario para la desmetilación de histonas, y la acetil-coenzima A, necesaria para la acetilación de histonas.

Edición del epigenoma

La regulación epigenética de la expresión génica que podría alterarse o utilizarse en la edición del epigenoma incluye la modificación del ARNm/ARNnc , la modificación de la metilación del ADN y la modificación de las histonas . ^{[ 211 ]}^{[ 212 ]}^{[ 213 ]}

Sitios CpG, SNP y rasgos biológicos

La metilación es un mecanismo de regulación genética ampliamente caracterizado que puede determinar rasgos biológicos. Sin embargo, sólidas evidencias experimentales correlacionan los patrones de metilación en los SNP como una característica adicional importante para el dogma epigenético clásico de activación/inhibición. Los datos de interacción molecular, respaldados por análisis de colocalización, identifican múltiples vías reguladoras nucleares, que vinculan la variación de secuencia con alteraciones en la metilación del ADN y variación molecular y fenotípica. ^{[ 214 ]}

Locus UBASH3B

UBASH3B codifica una proteína con actividad tirosina fosfatasa, que se ha vinculado previamente con neoplasia avanzada. ^{[ 215 ]} El SNP rs7115089 se identificó como influyente en la metilación del ADN y la expresión de este locus, así como en el Índice de Masa Corporal (IMC). ^{[ 214 ]} De hecho, el SNP rs7115089 está fuertemente asociado con el IMC ^{[ 216 ]} y con variantes genéticas vinculadas a otros rasgos cardiovasculares y metabólicos en GWAS. ^{[ 217 ]}^{[ 218 ]}^{[ 219 ]} Nuevos estudios sugieren que UBASH3B es un mediador potencial de la adiposidad y la enfermedad cardiometabólica. ^{[ 214 ]} Además, modelos animales demostraron que la expresión de UBASH3B es un indicador de restricción calórica que puede impulsar la susceptibilidad programada a la obesidad y está asociada con otras medidas de adiposidad en sangre periférica humana. ^{[ 220 ]}

Locus NFKBIE

El SNP rs730775 se encuentra en el primer intrón de NFKBIE y es un eQTL cis para NFKBIE en sangre total. ^{[ 214 ]} El inhibidor ε del factor nuclear (NF)-κB (NFKBIE) inhibe directamente la actividad de NF-κB1 y se coexpresa significativamente con NF-κB1; además, está asociado con la artritis reumatoide. ^{[ 221 ]} El análisis de colocalización respalda que las variantes para la mayoría de los sitios CpG en el SNP rs730775 causan variación genética en el locus NFKBIE , lo que sugiere que está vinculado a la artritis reumatoide a través de la regulación transactiva de la metilación del ADN por NF-κB. ^{[ 214 ]}

Locus FADS1

La desaturasa de ácidos grasos 1 (FADS1) es una enzima clave en el metabolismo de los ácidos grasos. ^{[ 222 ]} Además, el rs174548 en el gen FADS1 muestra una mayor correlación con la metilación del ADN en personas con alta abundancia de células T CD8+. ^{[ 214 ]} El SNP rs174548 está fuertemente asociado con las concentraciones de ácido araquidónico y otros metabolitos en el metabolismo de los ácidos grasos, ^{[ 223 ]}^{[ 224 ]} recuentos de eosinófilos en sangre. ^{[ 225 ]} y enfermedades inflamatorias como el asma. ^{[ 226 ]} Los resultados de interacción indicaron una correlación entre rs174548 y el asma, proporcionando nuevas perspectivas sobre el metabolismo de los ácidos grasos en células T CD8+ con fenotipos inmunitarios. ^{[ 214 ]}

Pseudociencia

Dado que la epigenética se encuentra en las primeras etapas de desarrollo como ciencia y está rodeada de sensacionalismo en los medios de comunicación, David Gorski y el genetista Adam Rutherford han aconsejado precaución ante la proliferación de conclusiones falsas y pseudocientíficas por parte de autores de la Nueva Era que sugieren sin fundamento que los genes y la salud de una persona pueden ser manipulados mediante el control mental . El mal uso del término científico por parte de autores charlatanes ha generado desinformación entre el público en general. ^{[ 2 ]}^{[ 227 ]}

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