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Neuroinmunología

La neuroinmunología es un campo que combina la neurociencia , el estudio del sistema nervioso , y la inmunología , el estudio del sistema inmunológico . Los neuroinmunólogos bus...

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La neuroinmunología es un campo que combina la neurociencia , el estudio del sistema nervioso , y la inmunología , el estudio del sistema inmunológico . Los neuroinmunólogos buscan comprender mejor las interacciones de estos dos sistemas complejos durante el desarrollo, la homeostasis y la respuesta a las lesiones. Un objetivo a largo plazo de esta área de investigación en rápido desarrollo es desarrollar aún más nuestra comprensión de la patología de ciertas enfermedades neurológicas , algunas de las cuales no tienen una etiología clara . Al hacerlo, la neuroinmunología contribuye al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para varias afecciones neurológicas. Muchos tipos de interacciones involucran tanto al sistema nervioso como al inmunológico, incluido el funcionamiento fisiológico de los dos sistemas en la salud y la enfermedad, el mal funcionamiento de uno o ambos sistemas que conduce a trastornos y los estresores físicos, químicos y ambientales que afectan a los dos sistemas a diario.

Fondo

Las dianas neuronales que controlan la termogénesis , el comportamiento , el sueño y el estado de ánimo pueden verse afectadas por las citocinas proinflamatorias que liberan los macrófagos y monocitos activados durante una infección. Se ha detectado la producción de citocinas en el sistema nervioso central como resultado de una lesión cerebral, durante infecciones virales y bacterianas y en procesos neurodegenerativos .

Del Instituto Nacional de Salud de EE. UU.: [1]

"A pesar de que el cerebro es un lugar privilegiado para el sistema inmunológico, se produce una amplia comunicación bidireccional entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico , tanto en la salud como en la enfermedad. Las células inmunitarias y las moléculas neuroinmunes, como las citocinas, las quimiocinas y los factores de crecimiento, modulan la función cerebral a través de múltiples vías de señalización a lo largo de la vida. Los factores estresantes inmunológicos, fisiológicos y psicológicos utilizan las citocinas y otras moléculas inmunitarias como mediadores de las interacciones con los sistemas neuroendocrino , neuropeptídico y neurotransmisor . Por ejemplo, los niveles de citocinas cerebrales aumentan tras la exposición al estrés, mientras que los tratamientos diseñados para aliviar el estrés revierten este efecto.

"Se ha demostrado que la neuroinflamación y la activación neuroinmune desempeñan un papel en la etiología de una variedad de trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson y Alzheimer , la esclerosis múltiple , el dolor y la demencia asociada al SIDA . Sin embargo, las citocinas y las quimiocinas también modulan la función del SNC en ausencia de desafíos inmunológicos, fisiológicos o psicológicos evidentes. Por ejemplo, las citocinas y los inhibidores del receptor de citocinas afectan los procesos cognitivos y emocionales. La evidencia reciente sugiere que las moléculas inmunes modulan los sistemas cerebrales de manera diferente a lo largo de la vida. Las citocinas y las quimiocinas regulan las neurotrofinas y otras moléculas críticas para los procesos de desarrollo neurológico, y la exposición a ciertos desafíos neuroinmunes temprano en la vida afecta el desarrollo cerebral. En los adultos, las citocinas y las quimiocinas afectan la plasticidad sináptica y otros procesos neuronales en curso, que pueden cambiar en los cerebros que envejecen. Finalmente, las interacciones de las moléculas inmunes con el sistema hipotálamo-hipofisario-gonadal indican que las diferencias sexuales son un factor significativo que determina el impacto de la neuroinmunidad. influencias sobre la función cerebral y el comportamiento."

Investigaciones recientes demuestran que la reducción de las poblaciones de linfocitos puede perjudicar la cognición en ratones, y que la restauración de linfocitos restaura las capacidades cognitivas. [2]

Epigenética

Descripción general

La medicina epigenética abarca una nueva rama de la neuroinmunología que estudia el cerebro y el comportamiento, y ha proporcionado conocimientos sobre los mecanismos subyacentes al desarrollo cerebral , la evolución , la plasticidad y homeostasis neuronal y de redes, la senescencia , la etiología de diversas enfermedades neurológicas y los procesos regenerativos neuronales. Está conduciendo al descubrimiento de estresores ambientales que dictan el inicio de trastornos neurológicos específicos y biomarcadores de enfermedades específicas . El objetivo es "promover la recuperación acelerada de funciones cognitivas, conductuales y sensoriomotoras deterioradas y aparentemente irrevocablemente perdidas a través de la reprogramación epigenética de células madre neuronales regionales endógenas ". [3]

El destino de las células madre neuronales

Varios estudios han demostrado que la regulación del mantenimiento de las células madre y las decisiones posteriores sobre el destino son bastante complejas. La complejidad de determinar el destino de una célula madre se puede entender mejor conociendo el "circuito empleado para orquestar el mantenimiento de las células madre y las decisiones progresivas sobre el destino neuronal". [4] Las decisiones sobre el destino neuronal incluyen la utilización de múltiples vías de señalización de neurotransmisores junto con el uso de reguladores epigenéticos. El avance de la diferenciación de las células madre neuronales y las decisiones sobre el destino glial deben orquestarse a tiempo para determinar la especificación del subtipo y los procesos de maduración posteriores, incluida la mielinización. [5]

Trastornos del desarrollo neurológico

Los trastornos del neurodesarrollo son el resultado de alteraciones del crecimiento y desarrollo del cerebro y del sistema nervioso y dan lugar a numerosos trastornos. Entre los ejemplos de estos trastornos se incluyen el síndrome de Asperger , las lesiones cerebrales traumáticas , los trastornos de la comunicación , del habla y del lenguaje, los trastornos genéticos como el síndrome del cromosoma X frágil , el síndrome de Down , el TDAH , la epilepsia y el síndrome de alcoholismo fetal . Los estudios han demostrado que los trastornos del espectro autista (TEA) pueden presentarse debido a trastornos básicos de la regulación epigenética. [6] Otras investigaciones neuroinmunológicas han demostrado que la desregulación de los procesos epigenéticos correlacionados en los TEA puede alterar la expresión genética y la función cerebral sin causar lesiones genéticas clásicas que son más fácilmente atribuibles a una relación de causa y efecto. [7] Estos hallazgos son algunos de los numerosos descubrimientos recientes en áreas previamente desconocidas de la expresión errónea de genes.

Trastornos neurodegenerativos

Cada vez hay más pruebas que sugieren que las enfermedades neurodegenerativas están mediadas por mecanismos epigenéticos erróneos. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer . La investigación neuroinmunológica sobre estas enfermedades ha producido evidencia que incluye la ausencia de patrones simples de herencia mendeliana, desregulación transcripcional global, múltiples tipos de alteraciones patógenas del ARN y muchas más. [8] En uno de los experimentos, un tratamiento de la enfermedad de Huntington con histonas deacetilasas (HDAC), una enzima que elimina los grupos acetilo de la lisina, y antraciclinas de unión al ADN/ARN que afectan el posicionamiento de los nucleosomas, mostró efectos positivos en las medidas de comportamiento, la neuroprotección, la remodelación de los nucleosomas y la dinámica asociada de la cromatina. [9] Otro hallazgo nuevo sobre las enfermedades neurodegenerativas implica que la sobreexpresión de HDAC6 suprime el fenotipo neurodegenerativo asociado con la patología de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales asociados. [10] Otros hallazgos muestran que existen mecanismos adicionales responsables de la "desregulación transcripcional y postranscripcional subyacente y de las anomalías complejas de la cromatina en la enfermedad de Huntington". [11]

Trastornos neuroinmunológicos

Los sistemas nervioso e inmunológico tienen muchas interacciones que determinan la salud general del cuerpo. El sistema nervioso está bajo constante monitoreo tanto del sistema inmunológico adaptativo como del innato . A lo largo del desarrollo y la vida adulta, el sistema inmunológico detecta y responde a los cambios en la identidad celular y la conectividad neuronal. [12] La desregulación de las respuestas inmunes adaptativas y adquiridas, el deterioro de la comunicación cruzada entre estos dos sistemas, así como las alteraciones en el despliegue de los mecanismos inmunes innatos pueden predisponer al sistema nervioso central (SNC) a la autoinmunidad y la neurodegeneración. [13] Otra evidencia ha demostrado que el desarrollo y el despliegue de los sistemas inmunes innato y adquirido en respuesta a estresores sobre la integridad funcional del nivel celular y sistémico y la evolución de la autoinmunidad están mediados por mecanismos epigenéticos. [14] La autoinmunidad se ha vinculado cada vez más a la desregulación dirigida de los mecanismos epigenéticos y, por lo tanto, el uso de agentes terapéuticos epigenéticos puede ayudar a revertir procesos patogénicos complejos. [15] La esclerosis múltiple (EM) es un tipo de trastorno neuroinmunológico que afecta a muchas personas. La EM se caracteriza por inflamación del SNC, desmielinización inmunomediada y neurodegeneración.

La encefalomielitis miálgica (también conocida como síndrome de fatiga crónica ) es una enfermedad multisistémica que causa disfunción de los sistemas neurológico, inmunológico, endocrino y de metabolismo energético. Aunque muchos pacientes muestran degeneración neuroinmunológica, se desconocen las causas exactas de la EM/SFC. Los síntomas de la EM/SFC incluyen una capacidad significativamente reducida para participar en actividades regulares, permanecer de pie o sentarse derecho, incapacidad para hablar, problemas de sueño, sensibilidad excesiva a la luz, el sonido o el tacto y/o problemas de pensamiento y memoria (funcionamiento cognitivo defectuoso). Otros síntomas comunes son dolor muscular o articular, dolor de garganta o sudores nocturnos . No existe tratamiento, pero los síntomas pueden tratarse. Los pacientes sensibles al moho pueden mostrar una mejoría de los síntomas al mudarse a áreas más secas. Algunos pacientes en general tienen EM menos grave, mientras que otros pueden estar postrados en cama de por vida. [16]

Se ha vinculado el trastorno de estrés postraumático con una disfunción neuroinmunidad, siendo esta mayor en individuos con anhedonia más grave . [17]

Principales temas de investigación

La interacción del sistema nervioso central y el sistema inmunitario es bastante conocida. Se ha descubierto que la disfunción orgánica inducida por quemaduras mediante la estimulación del nervio vago atenúa los niveles de citocinas séricas y orgánicas. Las quemaduras generalmente inducen la generación de citocinas abacterianas y tal vez la estimulación parasimpática después de las quemaduras disminuiría la generación de mediadores cardiodepresivos. Múltiples grupos han producido evidencia experimental que respalda que la producción de citocinas proinflamatorias es el elemento central de la respuesta al estrés inducido por quemaduras. [18] Otros grupos han demostrado que la señalización del nervio vago tiene un impacto destacado en varias patologías inflamatorias. Estos estudios han sentado las bases para las investigaciones de que la estimulación del nervio vago puede influir en las respuestas inmunológicas posteriores a las quemaduras y, por lo tanto, puede usarse en última instancia para limitar el daño y el fracaso de los órganos por el estrés inducido por las quemaduras.

La comprensión básica de las enfermedades neuroinmunológicas ha cambiado significativamente durante los últimos diez años. Se han obtenido nuevos datos que amplían la comprensión de nuevos conceptos de tratamiento para un gran número de enfermedades neuroinmunológicas, ninguna más que la esclerosis múltiple, ya que recientemente se han realizado muchos esfuerzos para aclarar la complejidad de los mecanismos patológicos de esta enfermedad. La evidencia acumulada de estudios animales sugiere que algunos aspectos de la depresión y la fatiga en la EM pueden estar relacionados con marcadores inflamatorios. [19] Los estudios han demostrado que el receptor tipo Toll (TLR4) está involucrado críticamente en la neuroinflamación y el reclutamiento de células T en el cerebro, lo que contribuye a la exacerbación de la lesión cerebral. [20] La investigación sobre el vínculo entre el olfato, el comportamiento depresivo y la autoinmunidad ha arrojado hallazgos interesantes, incluido el hecho de que la inflamación es común en todas las enfermedades analizadas, los síntomas depresivos aparecen temprano en el curso de la mayoría de las enfermedades, el deterioro del olfato también es evidente temprano en el desarrollo de afecciones neurológicas y todas las enfermedades involucraban la amígdala y el hipocampo. Junto con las coincidencias antes mencionadas, se están realizando investigaciones exhaustivas para comprender mejor cómo funciona el sistema inmunológico y qué factores contribuyen a las respuestas.

La neuroinmunología también es un tema importante a tener en cuenta durante el diseño de implantes neuronales. Los implantes neuronales se están utilizando para tratar muchas enfermedades y es fundamental que su diseño y la química de su superficie no provoquen una respuesta inmunitaria.

Direcciones futuras

El sistema nervioso y el sistema inmunológico requieren los grados apropiados de diferenciación celular, integridad organizacional y conectividad de la red neuronal. Estas características operativas del cerebro y el sistema nervioso pueden dificultar la duplicación de la señalización en escenarios de enfermedades graves. Actualmente, existen tres clases de terapias que se han utilizado tanto en modelos animales de enfermedad como en ensayos clínicos humanos. Estas tres clases incluyen inhibidores de la metilación del ADN, inhibidores de HDAC y enfoques basados ​​en ARN. Los inhibidores de la metilación del ADN se utilizan para activar genes previamente silenciados. Los HDAC son una clase de enzimas que tienen un amplio conjunto de modificaciones bioquímicas y pueden afectar la desmetilación del ADN y la sinergia con otros agentes terapéuticos. La terapia final incluye el uso de enfoques basados ​​en ARN para mejorar la estabilidad, la especificidad y la eficacia, especialmente en enfermedades causadas por alteraciones del ARN. Los conceptos emergentes relacionados con la complejidad y versatilidad del epigenoma pueden sugerir formas de dirigirse a los procesos celulares de todo el genoma. Otros estudios sugieren que se pueden identificar posibles objetivos reguladores seminales que permitan realizar alteraciones en la reprogramación epigenética masiva durante la gametogénesis. Muchos tratamientos futuros pueden ir más allá de ser puramente terapéuticos y pueden ser prevenibles, tal vez en forma de una vacuna. Las nuevas tecnologías de alto rendimiento, cuando se combinan con avances en las modalidades de imagenología, como las nanotecnologías ópticas in vivo, pueden dar lugar a un conocimiento aún mayor de la arquitectura genómica, la organización nuclear y la interacción entre los sistemas inmunológico y nervioso. [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ Vínculos funcionales entre el sistema inmunológico, la función cerebral y el comportamiento
  2. ^ Kipnis J, Derecki NC, Yang C, Scrable H (octubre de 2008). "Inmunidad y cognición: ¿qué tienen en común la demencia relacionada con la edad, la demencia por VIH y el 'cerebro químico'?". Trends Immunol . 29 (10): 455–63. doi :10.1016/j.it.2008.07.007. PMID  18789764.
  3. ^ Abdolmaleky HM; Thiagalingam S.; Wilcox M. (2005). "Genética y epigenética en los principales trastornos psiquiátricos: dilemas, logros, aplicaciones y alcance futuro". American Journal of Pharmacogenomics . 5 (3): 149–160. doi :10.2165/00129785-200505030-00002. PMID  15952869. S2CID  16397510.
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  16. ^ "¿QUÉ SOY YO?". MEAction . Consultado el 21 de agosto de 2018 .
  17. ^ Bonomi, Robin; Hillmer, Ansel T.; Woodcock, Eric; Bhatt, Shivani; Rusowicz, Aleksandra; Angarita, Gustavo A.; Carson, Richard E.; Davis, Margaret T.; Esterlis, Irina; Nabulsi, Nabeel; Huang, Yiyun; Krystal, John H.; Pietrzak, Robert H.; Cosgrove, Kelly P. (27 de agosto de 2024). "La supresión neuroinmune mediada por microglia en el TEPT se asocia con anhedonia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 121 (35). doi :10.1073/pnas.2406005121. ISSN  0027-8424.
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  20. ^ Gaikwad, Sagar; Agrawal-Rajput, Reena (1 de enero de 2015). "El lipopolisacárido de Rhodobacter sphaeroides atenúa la inflamación y la fagocitosis mediadas por la microglía y dirige la respuesta de las células T reguladoras". Revista internacional de inflamación . 2015 : 361326. doi : 10.1155/2015/361326 . ISSN  2090-8040. PMC 4589630 . PMID  26457222. 
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Lectura adicional

  • Szentivanyi A, Berczi I (2003). El circuito inmunológico-neuroendocrino, volumen 3: historia y progreso (Biología neuroinmunológica) . Ámsterdam: Elsevier Science. ISBN 0-444-50851-1.
    (Escrito para el lector altamente técnico)
  • Medicina mente-cuerpo: una descripción general, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., Centro de Salud Complementaria e Integral
  • Cohen N, Ader R, Felton D (2001). Psiconeuroinmunología (3.ª ed.). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-044314-7.
  • Visser A, Goodkin K (2000). Psiconeuroinmunología: estrés, trastornos mentales y salud . Washington, DC: American Psychiatric Press. ISBN 0-88048-171-4.
    técnico.
  • Ransohoff RM, ed. (2002). Universos en delicado equilibrio: quimiocinas y el sistema nervioso . Ámsterdam: Elsevier. ISBN 0-444-51002-8.
  • Sternberg EM (7 de mayo de 2001). El equilibrio interior: la ciencia que conecta la salud y las emociones . San Francisco: WH Freeman. ISBN 0-7167-4445-7.
    (Escrito para el público en general)
  • Millington G, Buckingham JC (mayo de 1992). "Péptidos tímicos y comunicación neuroendocrina-inmune". J. Endocrinol . 133 (2): 163–8. doi :10.1677/joe.0.1330163. PMID  1613418.
  • Recursos en línea Psiconeuroinmunología, neuroinmunomodulación
  • Weetman AP, Pender MP, McCombe PA, Oliveira D (1995). Enfermedad neurológica autoinmune. Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN 0-521-46113-8.
    (6 capítulos de este libro de Cambridge UP están disponibles gratuitamente)
  • Más de 100 artículos de investigación publicados y de libre acceso sobre neuroinmunología y temas relacionados, a cargo del profesor Michael P. Pender, Unidad de Investigación en Neuroinmunología, Universidad de Queensland
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