Enfermedad de la unión neuromuscular

Las enfermedades inmunomediadas incluyen diversas afecciones que no solo afectan la unión neuromuscular. Los trastornos inmunomediados abarcan desde problemas simples y comunes como las alergias hasta enfermedades como el VIH/SIDA . Dentro de esta clasificación, los trastornos autoinmunes se consideran un subconjunto de los síndromes inmunomediados. Las enfermedades autoinmunes se producen cuando el sistema inmunitario del cuerpo comienza a atacar sus propias células, lo que a menudo provoca efectos perjudiciales.

Las enfermedades de la unión neuromuscular presentes en este subconjunto son la miastenia gravis y el síndrome de Lambert-Eaton (referencia 26). En cada una de estas enfermedades, un receptor u otra proteína esencial para el funcionamiento normal de la unión es atacada por anticuerpos en un ataque autoinmune del cuerpo.

Las enfermedades metabólicas suelen ser consecuencia del mal funcionamiento de alguno de los procesos metabólicos necesarios para la producción y utilización normal de energía en la célula. Esto puede ocurrir por el daño o la inactivación de una enzima importante, o cuando un sistema de retroalimentación funciona de forma anómala. Las enfermedades tóxicas son consecuencia de algún tipo de veneno que afecta al funcionamiento de la unión neuromuscular. Lo más frecuente es que el origen del problema sea el veneno o la toxina animal, u otras sustancias tóxicas.

Las enfermedades de la unión neuromuscular incluidas en esta categoría son la intoxicación por veneno de serpiente, el botulismo, la intoxicación por artrópodos, los organofosforados y la hipermagnesemia (referencia 13). Los organofosforados están presentes en muchos insecticidas y herbicidas. También son la base de muchos gases nerviosos (referencia 27). La hipermagnesemia es una afección en la que el equilibrio de magnesio en el organismo es inestable y las concentraciones son superiores a los valores basales normales (referencia 28).

Los síndromes congénitos que afectan la unión neuromuscular se consideran una enfermedad muy rara, con una incidencia de 1 de cada 200 000 personas en el Reino Unido (referencia 29). Se trata de trastornos hereditarios. Los síntomas se manifiestan precozmente, ya que los individuos afectados portan la mutación desde el nacimiento. Los síndromes congénitos suelen clasificarse según la localización de los productos génicos afectados. Pueden tener múltiples dianas que afectan a las partes presináptica, sináptica o postsináptica de la unión neuromuscular (referencia 30). Por ejemplo, si la proteína disfuncional o inactiva es la acetilcolinesterasa , se clasificaría como un síndrome congénito sináptico (referencia 29).

Las enfermedades que actúan sobre la membrana presináptica son la neuromiotonía autoinmune, el síndrome de Lambert-Eaton, la miastenia gravis congénita y el botulismo (referencia 5). Todos estos trastornos afectan negativamente la membrana presináptica de alguna manera. La neuromiotonía provoca que los anticuerpos dañen la función normal de los canales rectificadores de potasio, mientras que el síndrome de Lambert-Eaton provoca que los anticuerpos ataquen los canales de calcio presinápticos (referencia 7). La miastenia gravis congénita es un grupo amplio de enfermedades, ya que los defectos genéticos pueden afectar cualquier punto de la cadena de eventos que conducen a una transmisión exitosa a través de la unión. Un tipo descubierto de miastenia gravis congénita puede afectar la unión presinápticamente mediante una mutación en el gen que codifica la colina acetiltransferasa (referencia 29). Esta proteína es una enzima responsable de catalizar la reacción que combina la acetil-coenzima A con la colina, produciendo acetilcolina (referencia 31).

Existen diversos mecanismos que pueden afectar la función presináptica. Con mayor frecuencia, esto provoca una disminución en la liberación de acetilcolina. También puede afectar la exocitosis vesicular al interferir con el complejo que guía la fusión de las vesículas y la liberación de su contenido. El mecanismo de acción también puede afectar los canales de calcio que inducen la exocitosis de las vesículas. Otros canales iónicos también pueden verse afectados, como los canales de potasio, lo que provoca una repolarización ineficiente en la membrana presináptica, como en la neuromiotonía (referencia 5).

En la hendidura sináptica, el neurotransmisor normalmente se difunde a través de la sinapsis para finalmente contactar con los receptores postsinápticos. Sin embargo, tras salir de la membrana presináptica, los neurotransmisores pueden verse afectados por un conjunto de enfermedades que interfieren con su transmisión a través de la sinapsis. El mecanismo conocido actualmente que actúa a través de la hendidura sináptica y causa un deterioro de su funcionamiento normal es otra forma congénita de miastenia gravis (referencia 7). Este mecanismo es la única enfermedad conocida actualmente que actúa sobre la sinapsis (referencia 12). Actúa alterando la función de la enzima que degrada la acetilcolina, lo que provoca que esta se vuelva muy hipertónica en la sinapsis (referencia 12). Este aumento de acetilcolina en la sinapsis interrumpe el funcionamiento normal de la unión (referencia 32) (referencia 33).

La mayor cantidad de enfermedades afectan la unión neuromuscular postsinápticamente. En otras palabras, es la más susceptible a la intervención negativa (referencia 7). Los objetivos de estas enfermedades postsinápticas pueden ser múltiples proteínas diferentes. La miastenia gravis inmunomediada es la más común, afectando los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica (referencia 35). Todas las enfermedades que afectan la membrana postsináptica son formas de miastenia gravis (referencia 5). Aquí hay una lista de las enfermedades: miastenia gravis, miastenia gravis neonatal, miastenia gravis inducida por fármacos y varios tipos de miastenia congénita donde el producto del gen mutado es una proteína postsináptica (referencia renombrada de 5).

La miastenia gravis es la enfermedad neuromuscular más común que afecta la función de la placa motora terminal. Afecta a 1 de cada 10 000 personas en la población y suele manifestarse en individuos jóvenes o mayores. (referencia 14)

La miastenia gravis adquirida es la enfermedad de la unión neuromuscular más común.(referencia 7) Patrick y Lindstrom hicieron observaciones importantes en 1973 cuando encontraron que los anticuerpos que atacaban a los receptores de acetilcolina estaban presentes en alrededor del 85% de los casos de miastenia gravis.(referencia renombrada forma 13)(referencia 36) Las enfermedades restantes también fueron resultado de ataques de anticuerpos a proteínas vitales, pero en lugar del receptor de acetilcolina, los culpables fueron MuSK, una quinasa sérica específica del músculo y la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas.(referencia 36) Entonces, estos mecanismos describen la miastenia gravis que es adquirida, y no congénita, que afecta a estas proteínas vitales por una respuesta inmunológica contra autoantígenos. Los casos no causados ​​por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina se denominaron, por convención, miastenia gravis seronegativa (referencia 37). El término seronegativo surgió porque los científicos realizaban pruebas de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en pacientes con miastenia gravis, obteniendo resultados negativos en el suero. Esto no implica la ausencia de anticuerpos, sino que esta terminología se popularizó porque los científicos estaban analizando el antígeno equivocado (referencia 36; referencia 38).

La miastenia gravis neonatal transitoria es una afección muy rara en la que una madre con miastenia gravis transmite sus anticuerpos inductores de miastenia gravis a su feto a través de la placenta, lo que provoca que el feto nazca con anticuerpos que se adhieren a autoantígenos en la unión neuromuscular. (referencia 12) La mayoría de los casos de miastenia gravis neonatal transitoria se resuelven cuando estos anticuerpos desaparecen, es decir, entre los 2 y los 4 meses. ^{[ 4 ]}

La miastenia gravis inducida por fármacos es una afección muy rara en la que ciertos medicamentos provocan un bloqueo o alteración de la unión neuromuscular (NMJ). (Referencia 12) Robert W. Barrons resume las posibles causas de la miastenia gravis inducida por fármacos: «La prednisona fue el fármaco más frecuentemente implicado en el agravamiento de la miastenia gravis, y la D-penicilamina fue el más frecuentemente asociado con el síndrome miasténico. La mayor frecuencia de bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se observó con la depresión respiratoria posoperatoria inducida por aminoglucósidos. Sin embargo, los fármacos con mayor probabilidad de afectar negativamente a los pacientes con miastenia son aquellos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. Estos incluyen el uso excesivo de fármacos anticolinesterásicos, prednisona en dosis altas y anestesia y bloqueadores neuromusculares para la timectomía». (Referencia 39)

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es similar a la miastenia gravis en que es una respuesta inmunomediada que actúa contra una proteína específica en la unión neuromuscular. ^{[ 5 ]} La diferencia radica en que el LEMS es el resultado de una respuesta autoinmune sobre los canales de calcio dependientes de voltaje de la membrana presináptica. (referencia 14) Los anticuerpos atacan los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q. (referencia 35) La actividad anormal de este canal iónico, que normalmente inicia el proceso de liberación de vesículas de acetilcolina desde la membrana presináptica una vez que la membrana está suficientemente despolarizada, provoca que se libere menos acetilcolina en la sinapsis. (referencia 12) El LEMS es aproximadamente 20 veces más raro que la miastenia gravis. (referencia 40)

El síndrome de Lambert-Eaton (LEMS) también se diferencia de la miastenia gravis en que suele estar asociado al cáncer de pulmón de células pequeñas, presente en el 60% de los pacientes (referencia 40). A medida que el cáncer se desarrolla, el cuerpo comienza a generar anticuerpos contra él, y en algunos casos, estos anticuerpos pueden atacar los canales de calcio presentes en la membrana presináptica (referencia 12). En los casos en que el paciente no presenta cáncer, suele existir una enfermedad autoinmune subyacente que provoca una hiperactividad del sistema inmunitario, atacando sus propios antígenos (referencia 40).

La neuromiotonía se clasifica en tres tipos. (Referencia 14) La forma más común de esta enfermedad es la neuromiotonía adquirida, que es el resultado de un ataque autoinmune a los canales de potasio rectificadores dependientes de voltaje. (Referencia 12) Esto provoca que la membrana presináptica permanezca hiperpolarizada, lo que dificulta que se produzcan despolarizaciones adecuadas. (Referencia 5)

Este es el síndrome miasténico congénito más complejo y diverso (referencia 29). Dado que se trata de un trastorno genético, existen infinitas posibilidades de genes que podrían mutar de diferentes maneras y alterar el funcionamiento normal de la unión neuromuscular. Se han identificado alrededor de 11 genes diana (referencia 3). Su prevalencia en la población es muy difícil de medir, ya que es un trastorno genético poco frecuente que se manifiesta como un trastorno de la unión neuromuscular; sin embargo, en el Reino Unido, se estima que afecta a 1 de cada 200 000 personas (referencia 29). Los principales signos que indican un síndrome congénito son los síntomas presentes al nacer, como debilidad y una respuesta depresiva a la estimulación nerviosa repetitiva (referencia 29).

Dado que la enfermedad es de naturaleza genética y no está mediada por el sistema inmunitario, cualquier prueba de suero dará negativo, ya que la miastenia congénita no es el resultado de anticuerpos que atacan las proteínas vitales de la unión neuromuscular (referencia 7). El conocimiento de esta enfermedad es muy flexible, ya que podrían descubrirse nuevos genes que podrían verse afectados (¿afectados? ¿efectivos?) a medida que comprendemos mejor los diferentes tipos.

Las neurotoxinas pueden actuar sobre la unión neuromuscular tanto postsinápticamente como presinápticamente, ya que existen varias formas diferentes de toxinas a las que la unión neuromuscular es sensible (referencia 14). Los mecanismos de acción comunes incluyen el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis mediante la inhibición de la proteína SNARE, lo que provoca que la unión neuromuscular se vuelva anormal en su funcionamiento (referencia 12).

• Estimulación nerviosa repetitiva
• Electromiografía (EMG)
• Estudios de conducción nerviosa
• Pruebas de ejercicio
• Electromiografía de fibra única

Inhibidores de la colinesterasa en el receptor de acetilcolina

• Timectomía
• Tratamiento médico: corticosteroides, inmunosupresión no esteroidea.
• Tratamiento a corto plazo: plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa (IVIG).