ciclo celular neuronal

El ciclo celular neuronal representa el ciclo vital de la célula biológica: su creación, reproducción y muerte. El proceso por el cual las células se dividen en dos células hijas se denomina mitosis . Una vez formadas, estas células entran en la fase G1, en la que se sintetizan muchas de las proteínas necesarias para la replicación del ADN . Tras la fase G1, las células entran en la fase S, durante la cual se replica el ADN. Después de la fase S, la célula entra en la fase G2, donde se sintetizan las proteínas necesarias para que se produzca la mitosis. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los tipos celulares, las neuronas generalmente se consideran incapaces de proliferar una vez diferenciadas, como ocurre en el sistema nervioso adulto . No obstante, es plausible que las neuronas puedan reingresar al ciclo celular en determinadas circunstancias. Las neuronas simpáticas y corticales, por ejemplo, intentan reactivar el ciclo celular cuando se ven sometidas a agresiones agudas como el daño al ADN, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad. Este proceso se denomina "reingreso abortivo al ciclo celular" porque las células suelen morir en el punto de control G1/S antes de que se haya replicado el ADN.

Las transiciones a través del ciclo celular de una fase a la siguiente están reguladas por las ciclinas que se unen a sus respectivas quinasas dependientes de ciclina (Cdk), las cuales luego activan las quinasas (Fisher, 2012). Durante G1, se sintetiza la ciclina D y se une a Cdk4/6, que a su vez fosforila la proteína del retinoblastoma (Rb) e induce la liberación del factor de transcripción E2F1, que es necesario para la replicación del ADN (Liu et al., 1998). La transición G1/S está regulada por la unión de la ciclina E a Cdk2, que también fosforila Rb (Merrick y Fisher, 2011). La fase S es impulsada entonces por la unión de la ciclina A con Cdk2. En la fase S tardía, la ciclina A se une a Cdk1 para promover los orígenes de replicación tardíos y también inicia la condensación de la cromatina en la fase G2 tardía. La transición de fase G2/M está regulada por la formación del complejo Cdk1/ciclina B.

La inhibición del ciclo celular se mantiene mediante inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CKI) de las familias Ink y Cip/Kip, que inhiben el complejo ciclina/CDK. La CDK4/6 es inhibida por p15Ink4b, p16Ink4a, p18Ink4c y p19Ink4d. Estos inhibidores impiden la unión de la CDK4/6 con la ciclina D (Cánepa et al., 2007). Las familias Cip/Kip (p21Cip1, p27 ^Kip1 y p57Kip2) también se unen a los complejos ciclina/CDK e impiden el avance del ciclo celular. El ciclo celular utiliza estas CDK y CKI para regularlo mediante puntos de control. Estos puntos de control aseguran que la célula haya completado todas las tareas de la fase actual antes de poder entrar en la siguiente fase del ciclo. Los criterios para los puntos de control se cumplen mediante la activación e inhibición de complejos ciclina/CDK como resultado de diferentes vías de señalización (Besson et al., 2008; Cánepa et al., 2007; Yasutis y Kozminski, 2013). Si no se cumplen los criterios, la célula se detendrá en la fase previa al punto de control hasta que se cumplan. Atravesar un punto de control sin haber cumplido previamente los criterios adecuados puede provocar la muerte celular (Fisher, 2012; Williams y Stoeber, 2012).

Se cree que las neuronas quedan permanentemente bloqueadas del ciclo celular una vez que se diferencian. Como resultado, las neuronas suelen encontrarse fuera del ciclo celular en un estado G0. Se ha descubierto que varios genes que codifican la transición G1/S, como D1, Cdk4, las proteínas Rb, E2F y CKI, pueden detectarse en diferentes áreas de un cerebro humano normal (Frade y Ovejero-Benito, 2015). La presencia de estos factores centrales del ciclo celular puede explicarse por su papel en la migración neuronal, la maduración y la plasticidad sináptica (Christopher L. Frank y Li-Huei Tsai, 2009). Sin embargo, también es posible que, bajo ciertas condiciones, estos factores puedan inducir la reentrada en el ciclo celular. En condiciones como el daño al ADN, el estrés oxidativo y la privación de actividad, se ha demostrado que estos factores se regulan positivamente. No obstante, las células suelen morir en el punto de control G1/S antes de que se haya replicado el ADN (Park et al., 1998).

El proceso por el cual la célula reingresa al ciclo celular y muere se denomina “reingreso abortivo al ciclo celular” y se caracteriza por la regulación positiva de la ciclina D-cdk4/6 y la regulación negativa de E2F, seguida de la muerte celular (Frade y Ovejero-Benito, 2015). En las células granulares del cerebelo y las neuronas corticales, E2F1 puede desencadenar la apoptosis neuronal a través de la activación de Bax/caspasa-3 y la inducción de la vía Cdk1/FOXO1/Bad (Giovanni et al., 2000). La regulación negativa de p130/E2F4 (un complejo que ha demostrado mantener la naturaleza postmitótica de las neuronas) induce la apoptosis neuronal mediante la regulación positiva de B-myb y C-myb (Liu et al., 2005).

Las neuronas tetraploides (neuronas con contenido de ADN 4C) no se limitan a las neuronas retinianas; el 10 % de las neuronas corticales humanas tienen ADN con un contenido superior a 2C (Frade y Ovejero-Benito, 2015). Normalmente, las neuronas diferenciadas que replican su ADN mueren. Sin embargo, esto no siempre ocurre, como se observa en las neuronas sensoriales y simpáticas, que pueden replicar su ADN sin muerte neuronal (Smith et al., 2000). También se ha descubierto que las neuronas deficientes en Rb reingresan al ciclo celular y sobreviven en un estado de ADN 4C (Lipinski et al., 2001). La duplicación del ADN puede conducir a la diversificación neuronal en vertebrados, como se ha observado en la retina en desarrollo del pollo.

Estas neuronas reingresan al ciclo celular al migrar a la capa de células ganglionares cuando son activadas por p75NTR. Estas neuronas son incapaces de entrar en mitosis y se encuentran atrapadas en un estado de contenido de ADN 4C. El reingreso al ciclo celular por p75NTR no depende de Cdk4/6 (Morillo et al., 2012) y, por lo tanto, difiere de otros tipos celulares que reingresan al ciclo celular. En las células ganglionares de la retina, p75NTR está mediado por p38MAPK y luego fosforila E2F4, antes de que la célula progrese a través del ciclo celular. Las neuronas tetraploides en ratones se producen de manera dependiente de p75NTR en células que contienen Rb durante su migración a sus capas neuronales diferenciadas (Morillo et al., 2012). Aún se desconoce por qué estas neuronas pueden pasar el punto de control G1/S y no inducen apoptosis a través de E2F1.

La reentrada en el ciclo celular suele provocar apoptosis. Sin embargo, en algunas enfermedades neurodegenerativas, se produce una reentrada en el ciclo celular. Las neuronas capaces de reentrar en el ciclo celular tienen una mayor probabilidad de sufrir apoptosis y desarrollar los fenotipos de la enfermedad. En la enfermedad de Alzheimer, las neuronas afectadas muestran signos de replicación del ADN, como la fosforilación de Mcm2 y la presencia de reguladores del ciclo celular como la ciclina D, Cdk4, Rb fosforilada, E2F1 y ciclina E. Actualmente se desconoce el mecanismo directo por el cual se reactiva el ciclo celular; sin embargo, es posible que MiR26b regule la activación de la progresión del ciclo celular mediante la sobreexpresión de ciclina E1 y la subexpresión de p27Kip1 (Busser et al., 1998; Yang et al., 2003).

Las neuronas afectadas por la enfermedad de Alzheimer rara vez presentan la capacidad de entrar en mitosis y, si no experimentan una mitosis rápida, pueden sobrevivir durante largos períodos en un estado tetraploide. Estas neuronas son capaces de entrar en la fase S y replicar su ADN, pero se bloquean en la fase G2.

En neuronas tetraploides afectadas y no afectadas, durante el desarrollo y la progresión de la enfermedad, superar el punto de control G2/M conduce a la muerte celular. Esto sugiere que el punto de control G2/M contribuye a la supervivencia de las neuronas tetraploides. Esto se ve respaldado por experimentos en los que se elimina el punto de control G2/M mediante la adición de bloqueadores del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en células tetraploides, lo que resultó en la muerte celular. El BDNF previene la transición G2/M a través de su receptor TrkB y su capacidad para disminuir la ciclina B y Cdk1. El mecanismo por el cual las neuronas experimentan apoptosis después de la transición G2/M aún no se comprende completamente; se sabe que Cdk1 puede activar el factor proapoptótico Bad fosforilando su Ser128 (Frade, 2000).

La migración nuclear intercinética es una característica del neuroepitelio en desarrollo y se caracteriza por el movimiento periódico del núcleo celular con la progresión del ciclo celular. El neuroepitelio en desarrollo está compuesto por células progenitoras neurales, cada una de las cuales abarca todo el espesor del epitelio, desde la superficie ventricular hasta la lámina. Los núcleos celulares ocupan diferentes posiciones a lo largo del eje apical-basal del tejido. La fase S ocurre cerca de la base, mientras que la mitosis ocurre exclusivamente cerca del ápice ventricular. Posteriormente, los núcleos se desplazan hacia las regiones superiores cercanas a la base, donde continúan su ciclo celular a través de la fase S.

Este movimiento nuclear se repite en cada ciclo celular y se mantiene mediante una migración apical-basal durante la fase G1 y un movimiento inverso basal-apical durante la fase G2. Se propuso que la membrana nuclear interna (MNI) maximizaba la cantidad de eventos mitóticos en el espacio limitado y que, dado que los progenitores neuronales poseen un cuerpo basal, necesitan mover su núcleo hacia el lado apical para ensamblar el huso mitótico utilizado en la mitosis. Se ha informado que la MNI no es necesaria para el ciclo celular, ya que su eliminación no altera su duración. Curiosamente, el bloqueo o el retraso del ciclo celular resultan en la detención o reducción de la MNI, respectivamente. La migración nuclear no es necesaria para la regulación del ciclo celular; sin embargo, los reguladores del ciclo celular ejercen un control estricto sobre la MNI (Del Bene, 2011).

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