Nintedanib

Nintedanib se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . ^{[ 10 ]} Se ha demostrado que ralentiza la disminución de la capacidad vital forzada , ^{[ 11 ] [ 12 ]} y también mejora la calidad de vida de las personas . ^{[ 13 ]} Nintedanib no mejora la supervivencia en personas con FPI. ^{[ 14 ]} Interfiere con procesos como la proliferación de fibroblastos, la diferenciación y la formación de matriz extracelular. ^{[ 15 ]} El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda nintedanib en casos de FPI donde la CVF es del 50-80% del valor predicho. NICE recomienda la interrupción del tratamiento si la CVF de una persona disminuye un 10% o más en un período de 12 meses, lo que indica progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento. ^{[ 16 ]}

También se utiliza en combinación con docetaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente de histología adenocarcinomatosa . ^{[ 17 ]} No está claro cómo se compara esta combinación con otros agentes de segunda línea, ya que no se han realizado comparaciones hasta 2014. ^{[ 17 ]}

Nintedanib inhibe de forma competitiva tanto las tirosina quinasas no receptoras (nRTK) como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Los objetivos de nintedanib para las nRTK incluyen Lck , Lyn y Src . Los objetivos de nintedanib para las RTK incluyen el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β; el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 y 3; el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 1, 2 y 3; y FLT3 . Su uso en la FPI se basa en su inhibición de PDGFR, FGFR y VEGFR, que aumentan la proliferación, migración y transformación de fibroblastos. ^{[ 16 ]}

Solo un pequeño porcentaje de nintedanib administrado por vía oral se absorbe en el intestino, debido en parte a las proteínas transportadoras (como la glicoproteína P) que devuelven la sustancia a la luz intestinal. Junto con un alto efecto de primer paso , esto resulta en una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 4,7 % con un  comprimido de 100 mg. ^{[ 31 ] [ 18 ] [ 19 ]} El fármaco alcanza los niveles plasmáticos máximos entre 2 y 4 horas después de la administración oral en forma de cápsula de gelatina blanda. ^{[ 18 ]}

El nintedanib se inactiva principalmente por esterasas que escinden el éster metílico, dando lugar a la forma de ácido carboxílico libre , que posteriormente es glucuronidada por las uridinedifosfato- glucuronosiltransferasas y excretada mayoritariamente por la bilis y las heces . No se ha observado ningún metabolismo relevante mediado por el citocromo P450 . ^{[ 19 ]}

El Western blot mostró que Nintedanib tiene una inhibición sostenida de la fosforilación del receptor durante al menos 32 horas. ^{[ 30 ]}

El nintedanib es un sustrato de la glicoproteína P transportadora, que devuelve la sustancia absorbida a la luz intestinal . Se sabe que el ketoconazol, un inhibidor de la glicoproteína P, aumenta los niveles plasmáticos de nintedanib en un factor de 1,8; se espera que otros inhibidores, como la eritromicina o la ciclosporina, tengan un efecto similar. Por otro lado, la rifampicina, un inductor de la glicoproteína P , reduce a la mitad los niveles plasmáticos de nintedanib; otros inductores, como la carbamazepina , la fenitoína o la hierba de San Juan, probablemente también reduzcan los niveles plasmáticos. ^{[ 19 ]}

Nintedanib fue aprobado para la fibrosis pulmonar idiopática el 15 de octubre de 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ^{[ 33 ]} y recibió una opinión favorable de la Agencia Europea de Medicamentos en noviembre de 2014, siendo aprobado en la Unión Europea en enero de 2015. ^{[ 34 ] [ 35 ]} También está aprobado en Canadá, Japón, Suiza y otros países. ^{[ 36 ]}

Dos ensayos clínicos aleatorizados replicados evaluaron la eficacia y seguridad de nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. ^{[ 37 ]} El criterio de valoración principal del estudio fue el efecto sobre la función pulmonar, medido mediante la capacidad vital forzada. En total, 1066 pacientes fueron tratados con 150  mg de nintedanib o placebo y evaluados después de 52 semanas. Al final del período de observación, nintedanib redujo la disminución de la capacidad vital forzada. ^{[ 37 ]} En el estudio, la diarrea fue el evento adverso más común y fue mayor en el grupo de nintedanib en comparación con el grupo placebo. ^{[ 37 ]}

Nintedanib recibió la designación de medicamento huérfano en los EE. UU. por la FDA para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática en junio de 2011 hasta el 15 de octubre de 2021. ^{[ 38 ]}

Nintedanib fue aprobado para la terapia combinada del cáncer de pulmón de células no pequeñas en la Unión Europea en 2014, ^{[ 19 ] [ 39 ]} y está aprobado para esta indicación en otras partes del mundo. ^{[ 36 ]}

Nintedanib recibió la designación de medicamento huérfano en los EE. UU. por la FDA para el tratamiento de la esclerosis sistémica (incluida la enfermedad pulmonar intersticial asociada) en julio de 2016 hasta el 6 de septiembre de 2019. ^{[ 40 ]}

El fármaco recibió la designación de revisión prioritaria por parte de la FDA antes de ser aprobado en los EE. UU. el 6 de septiembre de 2019, para ralentizar la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD). ^{[ 41 ] [ 42 ]} Es el primer tratamiento aprobado por la FDA para esta rara afección pulmonar. ^{[ 41 ]} La eficacia de nintedanib para tratar la SSc-ILD se estudió en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 576 sujetos de entre 20 y 79 años con la enfermedad. ^{[ 41 ]} Los sujetos recibieron tratamiento durante 52 semanas, y algunos sujetos fueron tratados hasta 100 semanas. ^{[ 41 ]} La prueba principal de eficacia midió la capacidad vital forzada, o CVF, que es una medida de la función pulmonar, definida como la cantidad de aire que se puede exhalar forzosamente de los pulmones después de tomar la respiración más profunda posible. ^{[ 41 ]} Quienes tomaron nintedanib tuvieron un menor deterioro de la función pulmonar en comparación con quienes recibieron placebo. ^{[ 41 ]} El perfil de seguridad general observado en el grupo de tratamiento con nintedanib fue consistente con el perfil de seguridad conocido de la terapia. ^{[ 41 ]} El evento adverso grave más frecuente notificado en sujetos tratados con nintedanib fue la neumonía (2,8 % nintedanib frente a 0,3 % placebo). ^{[ 41 ]} Se notificaron reacciones adversas que llevaron a reducciones permanentes de la dosis en el 34 % de los sujetos tratados con nintedanib en comparación con el 4 % de los sujetos tratados con placebo. ^{[ 41 ]} La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que llevó a una reducción permanente de la dosis en sujetos tratados con nintedanib. ^{[ 41 ]}

La seguridad y eficacia de nintedanib para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas con fenotipo progresivo en adultos se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 663 adultos. ^{[ 7 ]} La edad media de los sujetos fue de 66 años y hubo más hombres (54 %) que mujeres. ^{[ 7 ]} La prueba principal de eficacia fue la capacidad vital forzada, que es una medida de la función pulmonar. ^{[ 7 ]} Se define como la cantidad de aire que se puede exhalar forzadamente de los pulmones después de tomar la respiración más profunda posible. ^{[ 7 ]} Durante el período de 52 semanas, los sujetos recibieron 150 miligramos de nintedanib dos veces al día o un placebo. ^{[ 7 ]} Después de 52 semanas, las personas que recibieron nintedanib tuvieron un menor deterioro de la función pulmonar en comparación con las que recibieron placebo. ^{[ 7 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a nintedanib la designación de revisión prioritaria y la designación de terapia innovadora. ^{[ 7 ]} La FDA otorgó la aprobación de Ofev a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. ^{[ 7 ]}

En febrero de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Nintedanib Accord para el tratamiento de adultos con fibrosis pulmonar idiopática, otras enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas (EPI) con un fenotipo progresivo y enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES). ^{[ 43 ]} El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU. ^{[ 43 ]} Nintedanib Accord es un genérico de Ofev, que está autorizado en la UE desde enero de 2015. ^{[ 43 ]}

Boehringer utiliza la marca Ofev para comercializar nintedanib para la fibrosis pulmonar idiopática y Vargatef para comercializar el medicamento para el cáncer de pulmón. ^{[ 44 ]}

En 2024, un estudio de seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de fase 2 en cáncer de mama HER2-negativo en estadio temprano demostró que el acondicionamiento mecánico de las células cancerosas , a través de la rigidez de la matriz extracelular causada por la fibrosis, es un biomarcador predictivo para nintedanib. ^{[ 45 ]} El estudio empleó un nuevo biomarcador de acondicionamiento mecánico, la puntuación MeCo, previamente asociada con la supervivencia del cáncer de mama en un estudio de 2021. ^{[ 46 ]} Las pacientes con tumores con una puntuación MeCo alta al inicio que recibieron nintedanib neoadyuvante más quimioterapia (en comparación con quimioterapia sola) antes de la cirugía experimentaron una reducción del 62 % en su riesgo de recurrencia, con un seguimiento medio de 9,7 años. ^{[ 45 ]}

En 2026, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España recibió una subvención del Instituto de Salud Carlos III para continuar evaluando la puntuación MeCo en el cáncer de mama HER2-negativo. ^{[ 47 ]}

Nintedanib se está probando en varios ensayos clínicos de fase I a III para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de la angiogénesis, como nintedanib, pueden ser eficaces en diversos tipos de tumores sólidos, incluidos el cáncer de pulmón, ovario, intestino metastásico, hígado y cerebro.

Los ensayos de fase II actuales están investigando el efecto de nintedanib en pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de intestino metastásico, cáncer de hígado y el tumor cerebral glioblastoma multiforme . ^{[ 48 ]}

Un ensayo de fase III completado en 2015 investigó el uso de nintedanib en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario . ^{[ 49 ]}