Nisoxetina

La nisoxetina (nombre en clave de desarrollo LY-94939 ), sintetizada originalmente en los laboratorios de investigación de Lilly a principios de la década de 1970, es un potente y selectivo inhibidor de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina) en las sinapsis . Actualmente no tiene aplicaciones clínicas en humanos, ^{[ 1 ]} aunque inicialmente se investigó como antidepresivo. La nisoxetina se utiliza ampliamente en la investigación científica como un inhibidor selectivo estándar de la recaptación de norepinefrina . ^{[ 2 ]} Se ha utilizado para investigar la obesidad y el equilibrio energético, ^{[ 3 ]} y ejerce algunos efectos analgésicos locales. ^{[ 4 ]}

Los investigadores han intentado utilizar una forma de nisoxetina marcada con carbono para la tomografía por emisión de positrones (PET) del transportador de norepinefrina (NET), con escaso éxito. ^{[ 5 ]} Sin embargo, parece que la nisoxetina marcada con tritio ( ^³H -nisoxetina, ^³H -NIS) es un radioligando útil para marcar los sitios de recaptación de norepinefrina in vitro , los cuales la nisoxetina y otros antagonistas del NET pueden inhibir. ^{[ 6 ]}

En el tratamiento de la depresión, se teorizó que las sustancias que podían mejorar la transmisión de norepinefrina, como los antidepresivos tricíclicos (ATC), podrían disminuir los síntomas de la depresión clínica. ^{[ 7 ]} Los orígenes de la nisoxetina se encuentran en el descubrimiento de la fluoxetina (Prozac, de Eli Lilly). En la década de 1970, Bryan B. Molloy (químico farmacéutico) y Robert Rathbun (farmacólogo) comenzaron una colaboración para buscar posibles agentes antidepresivos que conservaran la actividad terapéutica de los ATC sin la cardiotoxicidad y las propiedades anticolinérgicas indeseables . ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se descubrió que el antihistamínico difenhidramina inhibía la recaptación de monoaminas además de antagonizar los receptores de histamina, y esta inhibición de la recaptación de monoaminas se convirtió en una posible aplicación para el tratamiento de la depresión. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Como resultado, Molloy, junto con sus colegas Schmiegal y Hauser, sintetizaron miembros del grupo de la fenoxifenilpropilamina (PPA) como análogos de la difenhidramina. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Richard Kattau, del laboratorio de Rathbun, probó los fármacos de reciente creación de la serie de PPA para determinar su capacidad de revertir la hipotermia inducida por apomorfina en ratones (PIHM), una prueba en la que los TCA actuaron como antagonistas. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Kattau descubrió que un miembro de la serie, LY94939 (nisoxetina), era tan potente y eficaz como los TCA en la reversión de la PIHM. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Se observó que la nisoxetina era tan potente como la desipramina en la inhibición de la recaptación de norepinefrina en sinaptosomas cerebrales , sin actuar como un potente inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) o dopamina . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

También se realizaron estudios preclínicos en humanos en 1976 para evaluar la seguridad y el posible mecanismo de acción de la nisoxetina. ^{[ 10 ]} A dosis capaces de bloquear la recaptación de norepinefrina y tiramina en las terminaciones nerviosas, la nisoxetina no produjo efectos secundarios sustanciales. ^{[ 10 ]} Tampoco se observaron efectos electrocardiográficos anormales , lo que indica que se trata de un compuesto relativamente seguro. ^{[ 10 ]}

Posteriormente, sin embargo, los investigadores consideraron formas en que sutiles diferencias químicas en la serie PPA podrían inhibir selectivamente la recaptación de 5-HT , lo que finalmente condujo a la síntesis del análogo 4-trifluorometilo de la nisoxetina, la fluoxetina. ^{[ 11 ]} La nisoxetina nunca se comercializó como medicamento debido al mayor interés en continuar el desarrollo de la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). ^{[ 11 ]}

Nisoxetine is a potent and selective inhibitor of norepinephrine uptake, where it is about 1000-fold more potent in blocking norepinephrine uptake than that of serotonin.^[19] It is 400-fold more potent in blocking the uptake of norepinephrine than that of dopamine. The R-isomer of nisoxetine has 20 times greater affinity than its S-isomer for NET. Nisoxetine has little or no affinity for neurotransmitter receptors.^[19] The NET K_i for nisoxetine is generally agreed to be 0.8 nM.^[11]

In a preclinical study where nisoxetine was administered to volunteers, the average plasma concentration after a single dose was found to be 0.028 microgram/ml, and after the fifteenth dose was 0.049 microgram/ml.^[10] The binding of nisoxetine is saturable in human placental NET, with specific binding values being 13.8 + 0.4 nM for K_d and 5.1 + 0.1 pmol/mg of protein for B_max^[15] Sodium and chloride enhances nisoxetine binding by increasing the affinity of the binding site for its ligand, where K_d values increase as the concentration of chloride decrease.^[15] B_max is not affected.^[15]

La actividad de ³ H-NIS en homogeneizados de corteza cerebral en ratones muestra una K _d de 0,80 + 0,11 nM y una B _max de + 12 fmol/mg de proteína. ^{[ 6 ]} La densidad de unión generalmente se asocia con regiones cerebrales que exhiben niveles de norepinefrina, donde la unión específica más alta de ³ H-NIS se encuentra en el tronco encefálico (LC) y el tálamo. ^{[ 16 ] [ 18 ]} La unión específica de ³ H-NIS depende de los cationes de sodio, donde la unión específica y total aumenta a medida que aumenta la concentración de sodio (Tejani-Butt et al., 1990). Esta unión ocurre con alta afinidad hacia una sola clase de sitios que tienen características farmacológicas similares al sitio de recaptación de norepinefrina. ^{[ 6 ]}

La nisoxetina y otros inhibidores de los sitios de recaptación de norepinefrina pueden inhibir la unión de ³ H-NIS. Cuando se inyecta nisoxetina por vía intravenosa a ratas y se mide la unión de ^{3 H-NIS, se informa que la K} _i de la nisoxetina es de 0,8 + 0,1 nM para concentraciones de hasta 1 μM. ^{[ 16 ]}

La norepinefrina, junto con la dopamina y/u otros inhibidores de la recaptación de serotonina, se prescriben con frecuencia en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y, por lo general, son bien toleradas.

Los estudios preclínicos en humanos con nisoxetina se realizaron en la década de 1970 y se examinaron los efectos secundarios del fármaco. ^{[ 10 ]} Dosis que oscilan entre 1  mg y 50  mg no producen cambios en los valores basales de las pruebas hematológicas , los análisis de sangre de rutina ni los parámetros de coagulación. ^{[ 10 ]} Dosis mayores producen algunos efectos secundarios, pero no se observan cambios electrocardiográficos en ninguna dosis. ^{[ 10 ]} Las inyecciones con dosis de tiramina en humanos mientras reciben nisoxetina producen una respuesta disminuida a la tiramina con el aumento de la duración de la administración de nisoxetina. ^{[ 10 ]} Otro efecto de la administración de nisoxetina es que los sujetos requieren dosis mucho menores de norepinefrina para producir las mismas respuestas de presión arterial que aquellos que reciben un placebo. ^{[ 10 ]} En otras palabras, los sujetos muestran una mayor sensibilidad a la norepinefrina después de la administración de nisoxetina. ^{[ 10 ]} Las pruebas preclínicas concluyen que el fármaco, en las dosis probadas, parece ser seguro para su uso en humanos. ^{[ 10 ]}

La nisoxetina es un compuesto racémico con dos isómeros .

Las estructuras tricíclicas (de tres anillos) se encuentran en muchos fármacos diferentes y, para los químicos farmacéuticos, permiten restricciones en la movilidad conformacional de dos anillos fenilo unidos a un átomo de carbono o heteroátomo (no carbono) común. ^{[ 11 ]} Pequeños cambios moleculares, como sustituyentes o flexibilidad del anillo, pueden provocar cambios en las propiedades farmacológicas y fisicoquímicas de un fármaco. ^{[ 11 ]} El mecanismo de acción de las fenoxifenilpropiaminas se explica por el papel fundamental del tipo y la posición de la sustitución del anillo. ^{[ 11 ]} La molécula no sustituida es un ISRS débil. ^{[ 11 ]} Un compuesto altamente potente y selectivo para bloquear la recaptación de norepinefrina, un IRSN, resulta de sustituciones en la posición 2 del anillo fenoxi. ^{[ 11 ]}

• Reboxetina
• Atomoxetina
• Fluoxetina