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Mazindol

Mazindol , vendido bajo las marcas Mazanor y Sanorex , es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se utiliza como supresor del apetito . [2] Fue desarrollado por S...

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Mazindol , vendido bajo las marcas Mazanor y Sanorex , es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se utiliza como supresor del apetito . [2] Fue desarrollado por Sandoz-Wander en la década de 1960. [3] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el mazindol en junio de 1973, pero Novartis , el fabricante, lo suspendió en 1999 por razones no relacionadas con su eficacia o seguridad. [4]

Usos médicos

Mazindol se utiliza en el tratamiento a corto plazo (es decir, unas pocas semanas) de la obesidad , en combinación con un régimen de reducción de peso basado en restricción calórica , ejercicio y modificación de la conducta en personas con un índice de masa corporal mayor de 30, o en aquellas con un índice de masa corporal mayor de 27 en presencia de factores de riesgo como hipertensión , diabetes o hiperlipidemia . Mazindol no está disponible actualmente como un agente de prescripción comercializado y regulado por la FDA para el tratamiento de la obesidad.

El uso no indicado en la etiqueta de mazindol ha demostrado eficacia en el tratamiento de los síntomas de la narcolepsia y la cataplejía . [5] Los estudios que comenzaron en la década de 1970 indicaron que el mazindol reducía los ataques de sueño y la cataplejía con una eficacia comparable a la de la anfetamina , pero con efectos secundarios cardiovasculares reducidos. [5] [6] [7] En 2021, se identificó al mazindol como un agonista del receptor de orexina-2 (OX2R), lo que proporcionó una explicación mecanicista de su acción terapéutica en la narcolepsia, una afección a menudo relacionada con la disfunción del sistema de orexina. Este descubrimiento ha provocado un mayor interés en la investigación, incluido el desarrollo de formulaciones de liberación modificada y ensayos clínicos como el programa POLARIS y los ensayos AMAZE de fase 3. [5] [8] Los estudios preclínicos también han sugerido posibles efectos neuroprotectores en modelos de narcolepsia en ratas. [5]

Hay un estudio suizo que investiga su eficacia en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [9]

Otros usos patentados incluyen el tratamiento de la esquizofrenia , [10] la reducción de los antojos de cocaína , [11] y el tratamiento de trastornos neuroconductuales. [12]

Farmacología

El mazindol es una amina simpaticomimética similar a la anfetamina . Estimula el sistema nervioso central , lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial y disminuye el apetito . Los anorexígenos simpaticomiméticos (supresores del apetito) se utilizan en el tratamiento a corto plazo de la obesidad. Su efecto reductor del apetito tiende a disminuir después de unas pocas semanas de tratamiento. Por ello, estos medicamentos son útiles solo durante las primeras semanas de un programa de adelgazamiento.

Aunque no se conoce por completo el mecanismo de acción de los simpaticomiméticos en el tratamiento de la obesidad, estos medicamentos tienen efectos farmacológicos similares a los de las anfetaminas. Al igual que otros supresores del apetito simpaticomiméticos, se cree que el mazindol actúa como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina , dopamina y serotonina . La dosis recomendada es de 2 mg al día durante 90 días en pacientes con sobrepeso de 40 kg o menos; 4 mg al día en pacientes con sobrepeso de más de 50 kg; dividida en dos dosis separadas por una ventana de 12 horas entre cada dosis.

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis de mazindol incluyen: inquietud , temblor , respiración rápida , confusión , alucinaciones , pánico , agresión , náuseas , vómitos , diarrea , latidos cardíacos irregulares y convulsiones .

Análogos

Se informó sobre un análogo del mazindol que se afirmó que era menos tóxico que el fármaco original del que se derivaba. [14] Se elabora a partir de Chemrat ( pindona ).

Diálogo QSAR

El modelo farmacóforo de mazindol propuesto por Singh para la unión de mazindol en el DAT [a]

De los datos QSAR disponibles , se desprenden las siguientes tendencias: [16]

  1. La desoxilación del alcohol terciario del mazindol mejora la unión de DAT y SERT sin reducir sustancialmente la afinidad por NET . Este compuesto se ha denominado "mazindano". [17]
  2. La eliminación del átomo de p -cloro del anillo de fenilo del mazindol aumenta la afinidad por NET y reduce sustancialmente la afinidad por DAT y SERT.
  3. La expansión del sistema de anillo de imidazolina en mazindol al homólogo de seis miembros correspondiente aumenta la afinidad de DAT en aproximadamente 10 veces.
  4. La sustitución de la fracción fenilo por un sistema de anillo naftilo da como resultado un aumento de aproximadamente 50 veces en la afinidad de SERT sin disminuciones significativas en las afinidades de NET o DAT.
  5. La halogenación de la posición 3' y/o 4' del anillo de fenilo del mazindol produce una mayor potencia en NET, DAT y SERT.
  6. La fluoración de la posición 7' del anillo de fenilo tricíclico produce un aumento de aproximadamente 2 veces en la afinidad de unión al DAT.

Química

Tautómeros

Los tautómeros hemiaminal (izquierda) y ceto (derecha) del mazindol

El mazindol exhibe una tautomerización dependiente del pH entre la forma ceto y la hemiaminal cíclica . El mazindol existe en la forma tricíclica (-ol) en medios neutros y sufre protonación al tautómero benzofenona en medios ácidos. Los estudios QSAR han indicado que la capacidad del mazindol para inhibir la recaptación de NE y DA puede estar mediada por el tautómero protonado (benzofenona). [18]


Síntesis

El precursor del mazindol fue descrito en la síntesis de clortalidona .

Síntesis de Thieme: [19] Patentes: [20] [21] [3] [22]

La síntesis de mazindol comienza con la reacción de un ácido benzoilbenzoico sustituido ( 1 ) con etilendiamina . El producto 3 puede racionalizarse como un aminal de la monoamida formada inicialmente 2. Luego, se somete a reducción con LiAlH4 y , sin aislamiento, a oxidación con aire. La reducción probablemente procede al aminal/carbinolamina mixto 4 ; se esperaría que dicho producto estuviera en equilibrio con el aminal alternativo 5. Se esperaría que este último predominara debido a la mayor estabilidad de los aminales de aldehído sobre los derivados de cetona correspondientes. La oxidación con aire del tetrahidroimidazol a la imidazolina eliminará entonces a 5 del equilibrio. De este modo, se obtiene el agente anoréxico mazindol ( 6 ). La síntesis de homomazindol (el homólogo del anillo A de seis miembros) se logra mediante la sustitución de 1,2-diaminoetano con 1,3-diaminopropano.

Se describió una síntesis alternativa:

Síntesis de mazindol (alternativa): [16]

2-Fenil-2-imidazolina [936-49-2] (3) 4-Clorobenzoato de metilo [1126-46-1] (4)

Investigación

A partir de 2016, el mazindol se estaba estudiando en ensayos clínicos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [23]

Véase también

Notas

  1. ^ [15] ←Página #1,012 (página 88 del artículo) Figura 56
  2. ^ [15] ← Página n.° 1012 (página 88 del artículo) Figura 57 y página n.° 1013 (página 89 del artículo) Tabla 51
  3. ^ [15] ← Página n.° 1012 (página 88 del artículo) Figura 58 y página n.° 1014 (página 90 del artículo) Tabla 52

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Carruba MO, Zambotti F, Vicentini L, Picotti GB, Mantegazza P (1978). "Farmacología y perfil bioquímico de un nuevo fármaco anoréxico: mazindol". Centavo. Mec. Fármacos anoréxicos : 145– 64.
  3. ^ ab US concedida 3597445, Houlihan WJ, Eberle MK, "1H-Isoindole Intermediates", expedida el 3 de agosto de 1971, asignada a Sandoz AG 
  4. ^ "Determinación de que los comprimidos de SANOREX (Mazindol) de 1 y 2 miligramos no se retiraron de la venta por razones de seguridad o eficacia". Registro Federal . 15 de julio de 2008 . Consultado el 28 de diciembre de 2024 .
  5. ^ abcd Konofal E (agosto de 2024). "Del pasado al futuro: 50 años de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 241 : 173804. doi : 10.1016/j.pbb.2024.173804 . PMID  38852786.
  6. ^ Parkes JD, Schachter M (octubre de 1979). "Mazindol en el tratamiento de la narcolepsia". Acta Neurologica Scandinavica . 60 (4): 250– 4. doi :10.1111/j.1600-0404.1979.tb02976.x. PMID  525256.
  7. ^ Alvarez B, Dahlitz M, Grimshaw J, Parkes JD (mayo de 1991). "Mazindol en el tratamiento a largo plazo de la narcolepsia". Lancet (Londres, Inglaterra) . 337 (8752): 1293– 4. doi :10.1016/0140-6736(91)92966-6. PMID  1674093.
  8. ^ Corser B, Stern T, Bogan R, Franco J, Apostol G, Konofal E, Morse A, Rosenberg R, Kushida C, Thorpy M (29 de mayo de 2023). «0585 Un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de cuatro semanas de duración sobre mazindol ER en el tratamiento de la narcolepsia» (PDF) . SLEEP . 46 : A257– A257 . doi : 10.1093/sleep/zsad077.0585 . ISSN  0161-8105 . Consultado el 28 de diciembre de 2024 .
  9. ^ Grover N (31 de mayo de 2017). "El fármaco para el TDAH de la empresa suiza de biotecnología NLS Pharma tiene éxito en un estudio de fase intermedia". Reuters . Consultado el 15 de julio de 2021 .
  10. ^ US 5447948, "Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia", emitido el 5 de septiembre de 1995, asignado a la Universidad de Yale 
  11. ^ US 5217987, Berger SP, "Inhibidores de la recaptación de dopamina para reducir el abuso y/o el deseo de consumir sustancias", publicado el 8 de junio de 1993 
  12. ^ WO 2009155139, Kovacs B, Pinegar L, "se de isoindoles para el tratamiento de trastornos neuroconductuales", publicado el 23 de diciembre de 2009, asignado a Afecta Pharmaceuticals Inc. 
  13. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (enero de 2001). "Los estimulantes del sistema nervioso central de tipo anfetamínico liberan noradrenalina con mayor potencia que la dopamina y la serotonina". Synapse . 39 (1): 32– 41. doi :10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3. PMID  11071707. S2CID  15573624.
  14. ^ Lemke TL, Cates LA, Steenberg M, Cho YM (agosto de 1975). "Análogos del mazindol anoréxico". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 64 (8): 1375– 8. doi :10.1002/jps.2600640824. PMID  1151711.
  15. ^ abc Singh S (marzo de 2000). "Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . Chemical Reviews . 100 (3): 925– 1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  16. ^ abc Houlihan WJ, Ahmad UF, Koletar J, Kelly L, Brand L, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos de benzo y ciclohexanomazindol como inhibidores potenciales del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (19): 4110– 8. doi :10.1021/jm010301z. PMID  12213054.Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos del mazindol como inhibidores potenciales del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (19): 4097– 109. doi :10.1021/jm010302r. PMID  12213053.
  17. ^ Houlihan WJ, Kelly L (enero de 2003). "Evaluación de mazindane, una forma profármaco de mazindol, en ensayos utilizados para definir agentes de tratamiento de la cocaína". Revista Europea de Farmacología . 458 (3): 263– 73. doi :10.1016/s0014-2999(02)02791-7. PMID  12504782.
  18. ^ Koe BK (diciembre de 1976). "Geometría molecular de inhibidores de la captación de catecolaminas y serotonina en preparaciones sinaptosómicas de cerebro de rata". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 199 (3): 649– 661. PMID  994022.
  19. ^ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Penberthy C (febrero de 1975). "5-aril-2,3-dihidro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-oles. Una nueva clase de agentes anoréxicos". Journal of Medicinal Chemistry . 18 (2): 177– 82. doi :10.1021/jm00236a014. PMID  804553.
  20. ^ DE concedida 1814540, Houlihan WJ, "Mejoras en o relacionadas con los derivados de imidazoisoindol", emitida el 3 de julio de 1969, asignada a Sandoz AG 
  21. ^ DE concedió 1930488, Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", emitido el 19 de marzo de 1970, asignado a Sandoz AG 
  22. ^ Patente estadounidense concedida 3763178, Sulkowski TS, "Sales de adición de ácido de fenilcarbonilo de midazolinilo y compuestos relacionados", expedida el 2 de octubre de 1973, asignada a American Home Products 
  23. ^ Mattingly GW, Anderson RH (diciembre de 2016). "Optimización de los resultados en el tratamiento del TDAH: de objetivos clínicos a nuevos sistemas de administración". CNS Spectrums . 21 (S1): 45– 59. doi :10.1017/S1092852916000808. PMID  28044946. S2CID  24310209.
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