Nitisinona

La nitisinona , vendida bajo la marca Orfadin, entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la tirosinemia hereditaria tipo 1 ; ^{[ 2 ] [ 4 ]} o para la reducción del ácido homogentísico en la orina en adultos con alcaptonuria . ^{[ 5 ]} La nitisinona es un inhibidor de la hidroxifenilpiruvato dioxigenasa . ^{[ 2 ] [ 4 ]}

Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 6 ]}

La nitisinona (Nityr, Orfadin) está indicada para el tratamiento de la tirosinemia hereditaria tipo 1 en combinación con la restricción dietética de tirosina y fenilalanina. ^{[ 2 ] [ 4 ]} La nitisinona (Harliku) también está indicada para la reducción del ácido homogentísico en orina en adultos con alcaptonuria. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]}

La nitisinona se utiliza para tratar la tirosinemia hereditaria tipo 1 ^{[ 9 ]} (HT-1) y la alcaptonuria ^{[ 10 ]} (AKU) en pacientes de todas las edades, en combinación con la restricción dietética de tirosina y fenilalanina.

Desde su primer uso para esta indicación en 1991, ^{[ 11 ]} ha reemplazado al trasplante de hígado como tratamiento de primera línea para esta afección. ^{[ 12 ]}

Se ha demostrado que la nitisinona es tóxica para las chinches besuconas, ^{[ 13 ]} las moscas tsetsé, ^{[ 14 ]} las garrapatas ^{[ 15 ] [ 16 ]} y los mosquitos. ^{[ 17 ] [ 18 ]} La sustancia puede estar en el torrente sanguíneo del huésped o dispersarse en superficies, ya que se absorbe a través de la piel del mosquito. ^{[ 19 ]}

Las reacciones adversas más comunes (>1%) de la nitisinona son niveles elevados de tirosina, trombocitopenia, leucopenia, conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular, blefaritis, cataratas, granulocitopenia, epistaxis, prurito, dermatitis exfoliativa, piel seca, erupción maculopapular y alopecia. La nitisinona tiene varios efectos secundarios negativos; estos incluyen, entre otros: distensión abdominal, orina oscura, dolor abdominal, sensación de cansancio o debilidad, dolor de cabeza, heces de color claro, pérdida de apetito, pérdida de peso, vómitos y coloración amarillenta de los ojos o la piel. ^{[ 20 ]}

El mecanismo de acción de la nitisinona implica la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD). ^{[ 21 ] [ 22 ]} Este es un tratamiento para pacientes con tirosinemia tipo 1, ya que previene la formación de ácido 4-maleilacetoacético y ácido fumarilacetoacético , que tienen el potencial de convertirse en succinil acetona , una toxina que daña el hígado y los riñones. ^{[ 12 ]}

La alcaptonuria se produce cuando una enzima llamada homogentisato dioxigenasa (HGD) es defectuosa, lo que provoca una acumulación de homogentisato (HGA) . Los pacientes con alcaptonuria tratados con nitisinona producen mucho menos HGA que los no tratados (un 95 % menos en la orina), porque la nitisinona inhibe la HPPD, lo que resulta en una menor acumulación de homogentisato. Se están realizando ensayos clínicos para comprobar si la nitisinona puede prevenir la ocronosis que experimentan los pacientes mayores con alcaptonuria ^{[ 23 ].}

La nitisinona se descubrió como parte de un programa para desarrollar una clase de herbicidas llamados inhibidores de HPPD , ^[28][29] y fue sintetizada por primera vez por David L. Lee, químico y líder de grupo para este esfuerzo en Stauffer Chemical Company. Es un miembro de la familia de herbicidas benzoilciclohexano-1,3-diona, que se derivan químicamente de una fitotoxina natural , la leptospermona , obtenida de la planta australiana Callistemon citrinus . ^{[ 24 ]} La HPPD es esencial en plantas y animales para el catabolismo , o descomposición, de la tirosina . ^{[ 25 ]} En las plantas, impedir este proceso conduce a la destrucción de la clorofila y la muerte de la planta. ^{[ 25 ]} En estudios toxicológicos del herbicida, se descubrió que tenía actividad contra la HPPD en ratas ^{[ 26 ]} y humanos. ^{[ 27 ]}

En la tirosinemia tipo I , una enzima diferente involucrada en la degradación de la tirosina, la fumarilacetoacetato hidrolasa, está ausente o mutada y no funciona, lo que lleva a la acumulación de productos muy dañinos en el cuerpo. ^{[ 28 ]} La fumarilacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo haga la HPPD, por lo que los científicos ^{[ 11 ]} que trabajan en la fabricación de herbicidas de la clase de inhibidores de la HPPD , plantearon la hipótesis de que inhibir la HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se realizaron una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, la nitisinona, que resultaron exitosos, lo que llevó a que la nitisinona fuera comercializada como medicamento huérfano por Swedish Orphan International, ^{[ 21 ]} que posteriormente fue adquirida en 2016 por Swedish Orphan Biovitrum (Sobi). ^{[ 29 ]}

• Ensayo clínico número NCT00107783 para "Estudio a largo plazo de nitisinona para el tratamiento de la alcaptonuria" en ClinicalTrials.gov.