Enfermedad de Norrie

La enfermedad de Norrie es un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X poco frecuente que afecta principalmente a los ojos y casi siempre provoca ceguera . Está causada por mutaciones en el gen del factor de crecimiento del nudo de cistina de Norrin , también conocido como gen del pseudoglioma de la enfermedad de Norrie (NDP) . ^{[ 1 ] [ 2 ]} La enfermedad de Norrie se manifiesta con discapacidad visual al nacer o a las pocas semanas de vida, tras un evento ocular como un desprendimiento de retina, y es progresiva durante la infancia y la adolescencia. Generalmente comienza con degeneración retiniana, que ocurre antes del nacimiento y provoca ceguera al nacer (congénita) o en la primera infancia, normalmente a los 3 meses de edad. ^{[ 3 ]}

Los pacientes con enfermedad de Norrie pueden desarrollar cataratas , leucocoria (donde las pupilas se ven blancas cuando se les ilumina), junto con otros problemas de desarrollo en el ojo, como la reducción del globo ocular y la atrofia del iris . ^{[ 2 ]}

Además de los síntomas oculares congénitos, la mayoría de las personas afectadas por esta enfermedad desarrollan una pérdida auditiva progresiva causada por anomalías vasculares en la cóclea . La pérdida auditiva suele comenzar en la primera infancia y puede ser leve al principio, antes de volverse más progresiva hacia la tercera o cuarta década de la vida. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Aproximadamente entre el 30 % y el 50 % de las personas afectadas por la enfermedad pueden presentar dificultades cognitivas, problemas de aprendizaje , descoordinación de movimientos o anomalías conductuales. ^{[ 2 ]} Estos retrasos en el desarrollo suelen ser mayores que los esperados por su discapacidad visual únicamente. Además, pueden manifestarse problemas de conducta como psicosis, agresividad y deterioro cognitivo. Se han observado discapacidades intelectuales en el 20 % al 30 % de los casos, mientras que la demencia, aunque poco común, puede aparecer en la edad adulta tardía. Se estima que alrededor del 15 % de los pacientes desarrollarán todas las características de la enfermedad. ^{[ 6 ]}

Debido al patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X , la enfermedad de Norrie afecta casi exclusivamente a varones. Solo en casos muy raros se han diagnosticado mujeres con la enfermedad de Norrie; se han reportado casos de portadoras sintomáticas. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Es un trastorno muy raro que no está asociado con ningún grupo étnico o racial específico, con casos reportados en todo el mundo (incluidos casos en América del Norte, América del Sur, Europa, Asia y Australasia). ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Si bien se han descrito más de 400 casos, la prevalencia e incidencia de la enfermedad aún se desconocen. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Los síntomas más prominentes observados inicialmente en la enfermedad de Norrie son oculares. Las características iniciales suelen identificarse al nacer o en la primera infancia, cuando los padres suelen notar rasgos oculares anormales o que su hijo no muestra respuesta a la luz. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} El primer hallazgo visible es la leucocoria , un reflejo pupilar grisáceo-amarillento que se origina a partir de una masa de tejido desorganizado detrás del cristalino . Este material, que posiblemente incluye una retina ya desprendida , puede confundirse con un tumor y, por lo tanto, se denomina pseudoglioma . ^{[ 2 ] [ 13 ]} Sin embargo, un bebé afectado puede tener un globo ocular de tamaño normal y un iris , cámara anterior , córnea y presión intraocular normales . Durante los primeros meses de vida, se desarrolla un desprendimiento de retina completo o parcial. Desde la infancia hasta la niñez, el paciente puede experimentar cambios progresivos en la enfermedad. ^{[ 2 ]} La progresión de la enfermedad a menudo incluye hemorragias vitreorretinianas, la formación de cataratas , deterioro del iris con adherencias que se forman entre el iris y el cristalino o la córnea, y aplanamiento de la cámara anterior que puede aumentar la presión intraocular, causando dolor ocular. ^{[ 2 ]} A medida que la situación empeora, hay opacificación corneal, donde la córnea se vuelve opaca, y queratopatía en banda. La presión intraocular se pierde y el globo ocular se encoge. En la última etapa de la enfermedad de Norrie, los globos oculares aparecen pequeños y hundidos ( ftisis bulbi ) y la córnea parece lechosa. ^{[ 2 ]} Los síntomas auditivos son comunes con la enfermedad de Norrie. Se ha informado que la pérdida auditiva progresiva ocurre en el 85-90% de los pacientes y el inicio es generalmente en la infancia y antes de que el paciente llegue a los 25 años. ^{[ 9 ] [ 18 ]} La pérdida auditiva temprana es neurosensorial , leve y asimétrica. ^{[ 2 ]} En la adolescencia, comienza a aparecer la pérdida auditiva de alta frecuencia. La pérdida auditiva es severa, simétrica y de amplio espectro a los 35 años. Sin embargo, los estudios muestran que, si bien la audición se deteriora, la capacidad de hablar bien se conserva en gran medida. ^{[ 5 ]} La pérdida auditiva de progresión lenta es más problemática para adaptarse que la congénita blindness for most people with Norrie disease.^[2]

Individuals with Norrie disease can also have cognitive and behavioral symptoms. Developmental delay or learning difficulties are present in about 30 to 50% of males who have Norrie disease.^[2] Psycho-social disturbances and poorly characterized behavior abnormalities may also be present. In a study reporting extraocular manifestations in 56 patients with Norrie disease, conditions reported included cognitive impairment (28% of patients), behavioral issues, for example autism spectrum disorder (27% of patients presented with autism or autism-like disorders), neurological features, including seizure disorders and epilepsy (16% of patients reported seizures or seizure history), and peripheral vascular disease (38% of patients).^[9]Additionally, children with visual impairment have been shown to struggle establishing regular sleep/wake cycles due to reduced light perception impacting on their understanding of night and day; this can impact on the individual's behavior, mood and cognitive ability.^[19] Consistent with this, some case reports of Norrie disease patients have reported the presence of sleep disorders.^[20]

Peripheral vascular disease (PVD) has also been associated with Norrie disease. In a study of 56 patients with Norrie disease, 21 patients (38%) reported PVD (including varicose veins, peripheral venous stasis ulcers and erectile dysfunction).^[9] Due to the known role of the protein norrin in the vascular development of the eye and inner ear, as well as the association with PVD, norrin is thought to have an important angiogenic role in the body.^[21]

Norrie disease is a rare genetic disorder caused by mutations in the NDP gene, located on Xp11.4 (GeneID: 4693).^[22] It is inherited in an X-linked recessive manner. This means that almost only males are affected. Sons of affected men will not have the mutation, while all of their daughters will be genetic carriers of the mutation. Female carriers usually show no clinical symptoms, but will pass the mutation to 50% of their offspring. Daughters with the mutated gene will also be, like their mother, asymptomatic carriers, but 50% of their sons will express clinical symptoms.

Es muy improbable que las mujeres presenten signos clínicos. Sin embargo, se han reportado algunos casos raros en los que mujeres han mostrado síntomas asociados con la enfermedad de Norrie, como anomalías retinianas y pérdida auditiva leve. ^{[ 13 ]} Además, se han reportado casos de mujeres portadoras sintomáticas. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Un posible escenario que podría conducir a un caso de enfermedad de Norrie en mujeres es que ambas copias del gen NDP presenten mutaciones, lo cual podría ocurrir en familias consanguíneas o debido a una mutación somática espontánea . Otra explicación para las mujeres afectadas podría ser la inactivación sesgada del cromosoma X. En este último caso, las mujeres portadoras con un alelo NDP mutado podrían tener una mayor proporción de norrina defectuosa expresada, lo que llevaría a la presentación de los síntomas de la enfermedad de Norrie. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Norrie disease is caused by a mutation in the Norrin cystine knot growth factor gene, also known as the Norrie disease (pseudoglioma) gene or NDP gene. Mutations could include splicing or mis-sense mutations, as well as partial or full gene deletion.^[2] The normal function of the NDP gene is to produce the instructions for creating a protein called norrin. For the normal development of the eye and other body systems, norrin is believed to be crucial.^[23] Norrin also appears to be crucial in the specialization of the cells of the retina and the establishment of a blood supply to the inner ear and the tissues of the retina. The role of norrin in the specialization of retinal cells for their unique sensory function is impeded by the mutation of NDP.^[23] This results in an accumulation of immature retinal cells in the back of the eye. When norrin's role in the establishment of blood vessels supplying the eye is disrupted, the tissues cannot develop properly.^[23]Norrin is not only important in the development of the eye. The mutation of the NDP gene can affect other systems of the body as well. The most severe problems are caused by chromosomal deletions in the region of the NDP gene, causing the prevention of the gene product, or even that of the neighboring MAO genes. When the mutations simply change a single amino acid in norrin, the effects are less widespread and severe. However, the location and type of the NDP mutation does not necessarily determine the degree of severity of the disease, since highly varying clinical signs have been diagnosed in patients carrying exactly the same mutation. Therefore, the involvement of other modifying genes is very likely. On the other hand, if certain structurally important amino acids are changed (e.g. the cysteines forming the putative cystine knot), the clinical outcome has been shown to be more serious.^[24]

Norrie disease and other NDP related diseases are diagnosed with the combination of clinical findings and molecular genetic testing. Molecular genetic testing identifies the mutations that cause the disease in about 95% of affected males.^[2] Clinical diagnoses rely on ocular findings. Norrie disease is diagnosed when grayish-yellow fibrovascular masses are found behind the eye from birth through three months. Doctors also look for progression of the disease from three months through 8–10 years of age. Some of these progressions include cataracts, iris atrophy, shallowing of anterior chamber, and shrinking of the globe.^[2] Children with the condition either have only light perception or no vision at all.

In addition to its use for initial diagnosis, molecular genetic testing is used to confirm diagnostic testing (such as diagnosis by ocular examination), for carrier testing females, prenatal diagnosis, and preimplantation genetic diagnosis. There are three types of clinical molecular genetic testing. In approximately 95% of males, mis-sense and splice mutations of the NDP gene and partial or whole gene deletions are detected using sequence analysis.^[2] Deletion/duplication analysis can be used to detect the 15% of mutations that are submicroscopic deletions. This is also used when testing for carrier females. The last testing used is linkage analysis, which is used when the first two types are unavailable. Linkage analysis is also recommended for those families who have more than one member affected by the disease.^[2]MRI is often used to diagnose the retinal dysplasia that occurs with the Norrie disease. However, the retinal dysplasia can be indistinguishable on MRI from persistent fetal vasculature, or the dysplasia of trisomy 13 and Walker–Warburg syndrome.^[25]

For families with an existing history of Norrie disease, genetic counselling and in utero diagnosis of Norrie disease may be considered.^[26]In utero diagnosis has been reported to include genetic testing by amniocentesis and ultrasonography to examine fetal eyes. Confirmation of diagnosis on the first day of life by ophthalmological examination under anesthesia has also been reported in some cases.^[26][27]

El manejo ocular, auditivo y conductual son las áreas más comunes de intervención y tratamiento para pacientes con enfermedad de Norrie. Para el manejo ocular (del ojo), a menudo los pacientes ya presentan desprendimiento de retina completo al nacer o al momento del diagnóstico, por lo que la intervención quirúrgica no suele ofrecerse. Sin embargo, existe cierta evidencia del beneficio de la cirugía temprana o la terapia láser en casos donde el desprendimiento de retina es incompleto. ^{[ 2 ] [ 27 ] [ 28 ]} La cirugía también puede utilizarse para tratar el aumento de la presión intraocular y, en casos raros, se considera la enucleación (extirpación) del ojo para controlar el dolor. ^{[ 2 ]} Una alta proporción (85-90%) de las personas con enfermedad de Norrie experimentan pérdida auditiva progresiva en su segunda década de vida. En la mayoría de los casos, se ha demostrado que el uso de audífonos es eficaz hasta la edad adulta media o tardía. Para una pérdida auditiva más significativa, también se pueden considerar los implantes cocleares . ^{[ 2 ] [ 9 ] [ 18 ]}

Se ha informado que entre el 30 y el 50 % de las personas con enfermedad de Norrie presentan retraso en el desarrollo o deterioro cognitivo. Además, también se han reportado problemas de comportamiento. La intervención y la terapia de apoyo, por ejemplo, el trabajo con terapeutas del habla y del lenguaje y terapeutas ocupacionales, pueden utilizarse para maximizar las oportunidades educativas de estas personas. ^{[ 2 ]} Se recomienda el seguimiento rutinario de las personas con enfermedad de Norrie para un mejor manejo de la enfermedad. Esto incluye un seguimiento regular con un oftalmólogo, incluso cuando la visión está gravemente comprometida. Además, debido a la alta proporción de personas con enfermedad de Norrie que desarrollan pérdida auditiva, el seguimiento regular de la pérdida auditiva es beneficioso para permitir que cualquier pérdida auditiva se detecte precozmente y luego se maneje correctamente. ^{[ 2 ]} Más recientemente, se ha propuesto el uso de clínicas sensoriales duales para brindar una mejor atención a los pacientes que viven con afecciones como la enfermedad de Norrie. Por ejemplo, el Great Ormond Street Hospital (GOSH), Londres, está construyendo un nuevo centro de visión y sonido, con el objetivo de mejorar la experiencia del paciente para las personas con afecciones como la enfermedad de Norrie. ^{[ 29 ]} Las personas con enfermedad de Norrie a menudo se sienten aisladas de la sociedad debido a dificultades en la comunicación. En los casos en que también se experimenta pérdida auditiva, se ha demostrado que esta carga psicológica aumenta. Por ejemplo, se ha informado que varios pacientes con enfermedad de Norrie experimentan depresión transitoria que se correlaciona con el inicio de la pérdida auditiva. ^{[ 9 ]} Por ello, brindar apoyo emocional a las personas con enfermedad de Norrie puede ser tan importante como las estrategias de tratamiento clínico en términos de mejorar su calidad de vida y reducir la carga de la enfermedad.

La investigación para comprender la enfermedad de Norrie y cómo mejorar la vida de quienes la padecen continúa. Por ejemplo, en el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street del University College de Londres (UCL GOSICH) se está investigando el desarrollo del oído y el ojo en la enfermedad de Norrie, con la esperanza de comprender cómo mejorar las estrategias de tratamiento actuales. ^{[ 30 ]} El grupo del UCL GOSICH se centra particularmente en la pérdida auditiva y en la posibilidad de tratarla mediante terapia génica.

In 1961, a Danish ophthalmologist named Mette Warburg reported on a Danish family that showed seven cases of a hereditary degenerative disease throughout seven generations. The first member of the family to be thoroughly studied was a 12-month-old boy. At the child's examination at three months, it was noticed that he was normal except that his lens appeared to be opaque and his irises were deteriorating.^[31] The area behind his lens was filled with a growing yellowish mass. Five months later, his left eye was removed due to suspicion of retinoblastoma, a cancerous tumor on the retina. A histologic examination showed a hemorrhagic necrotic mass in the posterior chamber, surrounded by undifferentiated (immature, undeveloped) glial tissue. The diagnosis included a pseudotumor of the retina, hyperplasia of retinal, ciliary, and iris pigment epithelium, hypoplasia and necrosis of the inner layer of the retina, cataract, and phthisis bulbi. The physician had suspected a tumor, although it emerged that it was a developmental defect that led to the malformation of inner parts of the eye. Because the eye was not functional, cells had already begun to die (necrosis) and the eye globe began to shrink due to its dysfunction (phthisi bulbi). In this Danish family, five of the seven people in these cases developed deafness later in life. Also, in four of the seven, mental capacity was determined to be low. After Warburg researched literature under various medical categories, she discovered 48 similar cases which she believed were caused by this disease as well.^[31] She then suggested this disease be named after another famous Danish ophthalmologist, Gordon Norrie (1855–1941). Norrie was greatly recognized for his work with the blind and for being a surgeon at the Danish Institute for the Blind for 35 years.^[32] The NDP gene was previously named the "Norrie disease (pseudoglioma)" gene, which is still used widely when referring to NDP. However, the current approved name for NDP is "Norrin cystine knot growth factor".^[1]

There are two patient organizations for people affected by Norrie disease. The Norrie Disease Association (NDA) was founded in 1994 and is a US-based non-profit organization aiming to provide information and support to people living with Norrie disease and their families. The NDA holds a conference on Norrie disease every three years in Boston, US. The Norrie Disease Foundation (NDF) is a UK-based charity established in 2016. The main aims of NDF are to provide support for families and promote pioneering research into Norrie disease. They organize two family days a year where families with Norrie disease can come together to share experiences, meet each other and build relationships and supportive networks. The websites for both patient organizations contain useful information for patients and their families about the disease.

• Registro de pruebas genéticas del NCBI