Hispanopedia WikiEl receptor nuclear 4A1 ( NR4A1 por "miembro 1 del grupo A de la subfamilia 4 de receptores nucleares"), también conocido como Nur77 , TR3 y NGFI-B, es una proteína que en humanos está codificada por el gen NR4A1 . [ 5 ] [ 6 ]
El receptor nuclear 4A1 (NR4A1) es un miembro de la familia de receptores nucleares NR4A [ 7 ] de factores de transcripción intracelulares . [ 6 ] [ 8 ] NR4A1 está involucrado en la mediación del ciclo celular , la inflamación y la apoptosis . [ 9 ]
El receptor nuclear 4A1 desempeña un papel clave en la mediación de las respuestas inflamatorias en los macrófagos . [ 9 ] Además, la localización subcelular de la proteína NR4A1 parece desempeñar un papel clave en la supervivencia y la muerte celular. [ 10 ]
La expresión es inducible por fitohemaglutinina en linfocitos humanos y por estimulación sérica de fibroblastos detenidos. La translocación de la proteína del núcleo a las mitocondrias induce apoptosis. Se han identificado múltiples variantes de empalme alternativo que codifican la misma proteína. [ 5 ]
Estructura
El gen NR4A1 contiene siete exones . Un dominio de transactivación amino terminal está codificado en el exón 2, un dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4, y un dominio de dimerización y de unión a ligando se encuentra en los exones 5 a 7. [ 11 ]
La proteína posee un dominio de unión a ligando atípico, diferente del dominio clásico presente en la mayoría de los receptores nucleares. El dominio clásico contiene un bolsillo receptor de ligando y un sitio coactivador, ambos ausentes en la familia NR4A. Mientras que la mayoría de los receptores nucleares presentan una superficie hidrofóbica que da lugar a una hendidura, NR4A1 posee una superficie hidrofílica. [ 7 ]
Los cofactores interactúan con el receptor nuclear 4A1 en una región hidrofóbica entre las hélices 11 y 12 para modular la transcripción. [ 7 ]
Función
Junto con los otros dos miembros de la familia NR4A , NR4A1 se expresa en macrófagos tras estímulos inflamatorios. Este proceso está mediado por el complejo NF-κB (factor nuclear kappa B), un factor de transcripción ubicuo implicado en la respuesta celular al estrés. [ 9 ]
El receptor nuclear 4A1 puede ser inducido por muchos estímulos fisiológicos y físicos. Estos incluyen estímulos fisiológicos como "ácidos grasos, estrés, prostaglandinas, factores de crecimiento, calcio, citocinas inflamatorias, hormonas peptídicas, ésteres de forbol y neurotransmisores" y estímulos físicos como "campos magnéticos, agitación mecánica (que causa estrés de cizallamiento del fluido) y despolarización de la membrana". [ 7 ] Aún no se han identificado ligandos endógenos que se unan a NR4A1, por lo que la modulación ocurre a nivel de expresión proteica y modificación postraduccional. Además, NR4A1 puede mediar la función de las células T; el factor de transcripción NR4A1 se expresa de forma estable en altos niveles en células T tolerantes. La sobreexpresión del receptor nuclear 4A1 inhibe la diferenciación de las células T efectoras, mientras que la deleción de NR4A1 supera la tolerancia de las células T y exagera la función efectora, además de mejorar la inmunidad contra tumores y virus crónicos. Mecánicamente, NR4A1 se recluta preferentemente a los sitios de unión del factor de transcripción AP-1, donde reprime la expresión de genes efectores al inhibir la función de AP-1. La unión de NR4A1 también promueve la acetilación de la histona 3 en la lisina 27 ( H3K27ac ), lo que conduce a la activación de genes relacionados con la tolerancia. [ 12 ]
Existen varios ligandos que se unen directamente a NR4A1, incluyendo citosporona B , dexametasona , celastrol y ciertos ácidos grasos poliinsaturados. Estos ligandos de NR4A1 se unen a diversos sitios de NR4A1 y muestran actividades que dependen de la estructura del ligando y del contexto celular. Estos ligandos de NR4A1 podrían ser relevantes para el tratamiento del cáncer, enfermedades metabólicas, inflamación y endometriosis. [ 13 ] NR4A1 podría desempeñar un papel en el crecimiento gingival excesivo inducido por fármacos asociado con la exposición a fenitoína, nifedipino y ciclosporina A. [ 14 ]
Bioquímica
El receptor nuclear 4A1 se une como monómero u homodímero al elemento de respuesta NBRE [ 15 ] y como homodímero a NurRE. [ 16 ] También es capaz de heterodimerizarse con COUP-TF (un receptor nuclear huérfano) y el receptor de retinoides X (RXR) para mediar la transcripción en respuesta a retinoides . [ 17 ] Además, Nur77 se heterodimeriza con el receptor de glucocorticoides , un proceso que regula la unión de Nur77 al ADN.
Los sitios de unión en los elementos de respuesta para NR4A1, que son comunes a los otros dos miembros de la familia NR4A , son: [ 7 ]
- NBRE - 5'-A/TAAAGGTCA,
- NurRE - una repetición AAAT(G/A)(C/T)CA,
- RXR - DX, un motivo .
Evolución y homología
El receptor nuclear 4A1 tiene el símbolo genético sistemático HUGO NR4A1 . Pertenece a un grupo de tres receptores huérfanos estrechamente relacionados, la familia NR4A ( NR4A ). Los otros dos miembros son el receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) y el receptor nuclear 4A3 ( NR4A3 ).
El receptor nuclear 4A1 presenta un alto grado de similitud estructural con otros miembros de la familia en el dominio de unión al ADN, con una conservación de secuencia del 91-95% . El dominio de unión al ligando C-terminal se conserva en menor medida, en un 60%, y la región AB N-terminal no se conserva, presentando diferencias entre los miembros. [ 7 ]
Los tres miembros son similares en bioquímica y función. Son genes de respuesta temprana inmediata que se activan de forma independiente del ligando y se unen a los sitios homólogos en los elementos de respuesta. [ 11 ]
El receptor nuclear 4A1 y el resto de la familia NR4A son estructuralmente similares a otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares , pero contienen un intrón adicional . El dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4 del gen NR4A1 se conserva entre todos los miembros del receptor nuclear. [ 11 ]
NR4A1 tiene genes homólogos en una variedad de especies, incluyendo el clon B inducido por el factor de crecimiento neuronal en ratas , Nur77 en ratones y TR3 en humanos . [ 18 ]
Patología
Junto con otros 16 genes, NR4A1 es un gen característico de la metástasis de algunos tumores sólidos primarios. Su expresión disminuye durante este proceso. [ 19 ]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor nuclear 4A1 interactúa con:
Referencias
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Enlaces externos
- receptor nuclear huérfano NGFI-B en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- receptor nuclear huérfano TR3 en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Genes en el cromosoma 12 humano
- Receptores intracelulares
- Factores de transcripción
