o -Nitroanisol

_El o - nitroanisol es un compuesto orgánico _con la fórmula CH₃OC₆H₄NO₂ , que consta de un anillo de benceno sustituido con un grupo metoxi ( −OCH₃ ₎ y un grupo nitro ( −NO₂ ) en posición _orto . Es un líquido incoloro o _{de color amarillo pálido/rojo ,} soluble en disolventes orgánicos . ^{[ 1 ]}

Aunque existen tres isómeros del nitroanisol , el isómero orto es el más utilizado comercialmente, ^{[ 1 ]} cuya producción comenzó ya a principios del siglo XX. ^{[ 2 ]} Se utiliza principalmente como precursor de la o -anisidina , un compuesto empleado en la fabricación de colorantes azoicos . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]} La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer lo clasifica como carcinógeno del Grupo 2A . ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]}

No se dispone fácilmente de documentación precisa sobre la primera síntesis de o -nitroanisol, pero su relevancia industrial temprana quedó claramente establecida antes de la Segunda Guerra Mundial. ^{[ 2 ]} A principios del siglo XX, se identificó como un intermediario químico en la fabricación de tintes y productos químicos. Una patente estadounidense de 1936 describe métodos de producción mejorados, indicando explícitamente que el o -nitroanisol era ampliamente conocido y utilizado desde hacía varios años. ^{[ 2 ]} Dicha patente de 1936 señalaba que los desafíos de la síntesis a gran escala ya eran reconocidos comercialmente en ese momento. ^{[ 2 ]}

Su importancia radica principalmente en el producto formado tras la reducción del grupo nitro, que da lugar a la o- anisidina, utilizada como intermediario en la síntesis de colorantes azoicos. ^{[ 1 ]} El crecimiento de la industria de colorantes sintéticos a principios y mediados del siglo XX impulsó la demanda de o -nitroanisol. ^{[ 5 ]} Desde la década de 1970, estudios toxicológicos y regulatorios documentaron las propiedades, la exposición y los posibles efectos sobre la salud atribuibles al o -nitroanisol. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

El o -nitroanisol se prepara clásicamente mediante nitración aromática electrofílica del anisol utilizando ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico . ^{[ 1 ]} Los efectos activadores del sustituyente metoxi son orto - para directores, lo que forma una mezcla de regioisómeros ^{[ 7 ]} que requieren esfuerzos adicionales para aislar el o -nitroanisol.

C ₆ H ₅ OCH ₃ + HNO ₃ + H ₂ SO ₄ → o -CH ₃ OC ₆ H ₄ NO ₂ + p -CH ₃ OC ₆ H ₄ NO ₂ + H ₂ O

La producción industrial moderna suele sintetizar o -nitroanisol mediante sustitución aromática nucleofílica de o -nitroclorobenceno con hidróxido de sodio metanólico o metóxido de sodio . ^{[ 1 ] [ 3 ]} El grupo nitro activa el anillo para desplazar el sustituyente cloro. ^{[ 7 ]} Este método aumenta la selectividad hacia el o -nitroanisol y suele estar asociado a rendimientos cercanos al 90%. ^{[ 1 ]}

o -ClC ₆ H ₄ NO ₂ + CH ₃ ONa → o -CH ₃ OC ₆ H ₄ NO ₂ + NaCl

El 2-nitroanisol se utiliza principalmente como precursor de la o -anisidina, un compuesto presente en más de 100 tipos de colorantes azoicos . ^{[ 1 ] [ 5 ]} También se utiliza como intermediario en la fabricación de productos farmacéuticos. ^{[ 1 ]}

La principal exposición ambiental se atribuye a los vertidos de residuos de plantas farmacéuticas y de tintes. ^{[ 5 ]} Históricamente, el o -nitroanisol se ha encontrado como contaminante del agua en Japón, China, Alemania y los Países Bajos, donde se absorbe en sedimentos y sólidos. Se han encontrado trazas en el agua potable, pero no se han medido las concentraciones y actualmente no hay pruebas de bioacumulación en organismos acuáticos. Se han identificado vapores de o -nitroanisol, pero se degradan naturalmente, con una vida media de 4,6 días. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

La exposición de la población general se produce por contacto con contaminantes ambientales; la exposición ocupacional puede ocurrir durante la fabricación de colorantes azoicos por ingestión, contacto con la piel o inhalación. ^{[ 1 ]}

El o -nitroanisol sufre biotransformaciones oxidativas y reductivas para generar intermediarios reactivos responsables de sus efectos genotóxicos y carcinogénicos. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 8 ]} La principal vía metabólica es la oxidación, mediada por el citocromo P450 , para formar 2-nitrofenol. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

La otra ruta metabólica es la reducción del grupo nitro ( _−NO₂ ) a una amina ( −NH₂ ), mediada por la xantina oxidasa _que actúa como nitroreductasa , para formar o -anisidina. ^{[ 1 ] [ 9 ]} Este metabolito sufre una bioactivación adicional a derivados de hidroxilamina. La oxidación de o -anisidina y derivados de hidroxilamina por enzimas del citocromo P450 genera N- (2-metoxifenil)hidroxilamina que se reorganiza a iones nitrenio . ^{[ 1 ] [ 5 ]}

La toxicidad del o -nitroanisol se atribuye a las especies reactivas formadas mediante biotransformaciones. ^{[ 9 ]} La principal vía de genotoxicidad surge de la N- (2-metoxifenil)hidroxilamina, un intermediario lipofílico que ingresa al núcleo, aunque el mecanismo exacto no se ha establecido. Se descompone en iones nitrenio reactivos que se unen covalentemente al ADN, lo que interfiere con la replicación. ^{[ 9 ]}

Aunque no se han encontrado pruebas directas de carcinogenicidad en humanos, el o -nitroanisol se considera un irritante, un peligro para la salud y un agente potencialmente cancerígeno tras la exposición por inhalación, ingestión o contacto con la piel. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Los iones nitrenio son especies altamente reactivas que se unen preferentemente a sitios nucleofílicos en el ADN. ^{[ 1 ]} Estudios in vivo en roedores encontraron evidencia de metabolismo tisular específico, con aductos de ADN detectados principalmente en la vejiga urinaria, el hígado y el bazo. ^{[ 1 ] [ 5 ]}

El Programa Nacional de Toxicología de los Estados Unidos realizó un estudio a largo plazo en roedores para evaluar la toxicidad del o -nitroanisol, observándose efectos carcinogénicos tras la exposición en el hígado, la sangre, la vejiga, los riñones y el intestino grueso. ^{[ 5 ]}

El o -nitroanisol también presenta efectos genotóxicos: se observaron aductos de ADN en células de vejiga, hígado, riñón y bazo, así como roturas de ADN en células de riñón y vejiga. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 9 ]}

El o -nitroanisol está clasificado internacionalmente como un carcinógeno del Grupo 2A ( probablemente carcinógeno para los humanos ) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, desde 2020. ^{[ 6 ]} Su clasificación se elevó debido a las similitudes con muchos compuestos del Grupo 1 y a la evidencia suficiente obtenida de modelos animales. ^{[ 5 ] [ 6 ]}