oxoguanina glicosilasa

La 8-oxoguanina glicosilasa , también conocida como OGG1 , es una enzima ADN glicosilasa que, en humanos, está codificada por el gen OGG1 . Está involucrada en la reparación por escisión de bases . Se encuentra en especies bacterianas , arqueas y eucariotas .

OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxoguanina (8-oxoG), un subproducto mutagénico de la base que se produce como resultado de la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS). OGG1 es una glicosilasa bifuncional, ya que puede tanto escindir el enlace glucosídico de la lesión mutagénica como causar una ruptura de la cadena en el esqueleto del ADN. El empalme alternativo de la región C-terminal de este gen clasifica las variantes de empalme en dos grupos principales, tipo 1 y tipo 2, según el último exón de la secuencia. Las variantes de empalme alternativo de tipo 1 terminan con el exón 7 y las de tipo 2 terminan con el exón 8. Un conjunto de formas empalmadas se designan como 1a, 1b, 2a a 2e. ^{[ 5 ]} Todas las variantes tienen la región N-terminal en común. Se han descrito muchas variantes de empalme alternativo para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza de longitud completa para cada variante. En eucariotas, el extremo N-terminal de este gen contiene una señal de direccionamiento mitocondrial, esencial para la localización mitocondrial. ^{[ 6 ]} Sin embargo, OGG1-1a también tiene una señal de localización nuclear en su extremo C-terminal que suprime el direccionamiento mitocondrial y hace que OGG1-1a se localice en el núcleo. ^{[ 5 ]} La forma principal de OGG1 que se localiza en las mitocondrias es OGG1-2a. ^{[ 5 ]} Un dominio N-terminal conservado aporta residuos al bolsillo de unión de 8-oxoguanina . Este dominio está organizado en una sola copia de un pliegue similar a TBP . ^{[ 7 ]}

A pesar de la importancia que se le atribuye a esta enzima, se han generado ratones que carecen de Ogg1 y se ha descubierto que tienen una esperanza de vida normal, ^{[ 8 ]} y los ratones knockout de Ogg1 tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer, mientras que la interrupción del gen MTH1 suprime concomitantemente el desarrollo de cáncer de pulmón en ratones Ogg1-/-. ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que los ratones que carecen de Ogg1 son propensos a un mayor peso corporal y obesidad, así como a la resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasas . ^{[ 10 ]} Existe cierta controversia sobre si la eliminación de Ogg1 realmente conduce a un aumento en los niveles de 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG): el ensayo de cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-ECD) sugiere que la eliminación puede conducir a un nivel hasta 6 veces mayor de 8-oxo-dG en el ADN nuclear y un nivel 20 veces mayor en el ADN mitocondrial, mientras que el ensayo de la glicosilasa DNA-fapy no indica ningún cambio en los niveles de 8-oxo-dG.

El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente OGG1, que recluta factores de transcripción como NFkB y, por lo tanto, activa la expresión de genes inflamatorios. ^{[ 11 ]}

Los ratones sin un gen OGG1 funcional tienen un nivel de 8-oxo-dG aproximadamente 5 veces mayor en sus hígados en comparación con los ratones con OGG1 de tipo silvestre . ^{[ 9 ]} Los ratones defectuosos en OGG1 también tienen un mayor riesgo de cáncer. ^{[ 9 ]} Kunisada et al. ^{[ 13 ]} irradiaron ratones sin un gen OGG1 funcional (ratones knock-out de OGG1) y ratones de tipo silvestre tres veces por semana durante 40 semanas con luz UVB a una dosis relativamente baja (no suficiente para causar enrojecimiento de la piel). Ambos tipos de ratones tenían altos niveles de 8-oxo-dG en sus células epidérmicas tres horas después de la irradiación. Después de 24 horas, más de la mitad de la cantidad inicial de 8-oxo-dG había desaparecido de las células epidérmicas de los ratones de tipo silvestre, pero el 8-oxo-dG permaneció elevado en las células epidérmicas de los ratones knock-out de OGG1 . Los ratones OGG1 knock-out irradiados desarrollaron más del doble de tumores cutáneos en comparación con los ratones de tipo salvaje irradiados, y la tasa de malignidad dentro de los tumores fue mayor en los ratones OGG1 knock-out (73%) que en los ratones de tipo salvaje (50%).

Como revisaron Valavanidis et al., ^{[ 14 ]} los niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como biomarcador de estrés oxidativo. También observaron que los niveles elevados de 8-oxo-dG se encuentran frecuentemente durante la carcinogénesis.

En la figura que muestra ejemplos de epitelio colónico de ratón, se encontró que el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tenía un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, se encontró que un ratón que probablemente estaba experimentando tumorigénesis colónica (debido a la adición de desoxicolato a su dieta ^{[ 12 ]} ) tenía un nivel alto de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, ^{[ 15 ] [ 16 ]} y esto puede conducir a la tumorigénesis y la carcinogénesis.

En un estudio sobre cáncer de mama, se encontró que el nivel de metilación del promotor de OGG1 se correlacionaba negativamente con el nivel de expresión del ARN mensajero de OGG1. ^{[ 17 ]} Esto significa que la hipermetilación se asoció con una baja expresión de OGG1 y la hipometilación se correlacionó con una sobreexpresión de OGG1 . Por lo tanto, la expresión de OGG1 está bajo control epigenético . Los cánceres de mama con niveles de metilación del promotor de OGG1 que superaban las dos desviaciones estándar, ya sea por encima o por debajo de lo normal, se asociaron con una menor supervivencia de las pacientes. ^{[ 17 ]}

OGG1 es la enzima principal responsable de la escisión de 8-oxo-dG. Incluso cuando la expresión de OGG1 es normal, la presencia de 8-oxo-dG es mutagénica, ya que OGG1 no es 100% efectiva. Yasui et al. ^{[ 18 ]} examinaron el destino de 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de desoxiguanosina se insertó en un gen específico en 800 células en cultivo. Después de la replicación de las células, 8-oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, lo que probablemente refleja una reparación precisa por escisión de bases de OGG1 o síntesis de translesión sin mutación. Se produjeron transversiones de G:C a T:A en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G:C a C:G en el 1,2%. En conjunto, estas mutaciones fueron las más comunes, representando el 9,2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de inserción de 8-oxo-dG. Entre las demás mutaciones en los 800 clones analizados, también se encontraron 3 deleciones de mayor tamaño, de 6, 33 y 135 pares de bases. Por lo tanto, el 8-oxo-dG puede causar mutaciones directamente, algunas de las cuales podrían contribuir a la carcinogénesis .

Si la expresión de OGG1 disminuye en las células, se esperaría un aumento de la mutagénesis y, por lo tanto, un aumento de la carcinogénesis . La siguiente tabla enumera algunos tipos de cáncer asociados con una expresión reducida de OGG1 .

Se midieron los niveles de metilación de OGG1 en células sanguíneas en un estudio prospectivo de 582 veteranos militares estadounidenses, con una edad media de 72 años, a quienes se les realizó un seguimiento durante 13 años. Una alta metilación de OGG1 en una región promotora específica se asoció con un mayor riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer, y en particular, de cáncer de próstata. ^{[ 23 ]}

La actividad enzimática que escinde la 8-oxoguanina del ADN ( actividad OGG ) se redujo en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y en el tejido pulmonar pareado de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^{[ 24 ]} La actividad OGG también se redujo en las PBMC de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). ^{[ 25 ]}

Se espera que un efecto importante sobre el cáncer se derive del aumento drástico de la expresión génica de ciertos genes de inmunidad, que OGG1 regula. ^{[ 26 ]}

Se ha demostrado que la oxoguanina glicosilasa interactúa con XRCC1 ^{[ 27 ]} y PKC alfa . ^{[ 28 ]}

• OGG1 puede estar asociado con el riesgo de cáncer en portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2 . ^{[ 29 ]}

Se han descrito varios inhibidores de moléculas pequeñas de OGG1 como puntos de partida para tratamientos contra el cáncer y las enfermedades inflamatorias. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

• MUTYH
• NTHL1
• NEIL1

• oxoguanina+glicosilasa+1,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.