Proteína de 120 kDa similar a la dinamina

La proteína mitocondrial de 120 kDa similar a la dinamina es una proteína que en humanos está codificada por el gen OPA1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Esta proteína regula la fusión mitocondrial y la estructura de las crestas en la membrana mitocondrial interna (MMI) y contribuye a la síntesis de ATP y la apoptosis, ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} y mitocondrias pequeñas y redondas. ^{[ 10 ]} Las mutaciones en este gen se han relacionado con la atrofia óptica dominante (AOD), que conduce a la pérdida de visión, audición, contracción muscular y disfunciones relacionadas. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]}

Se han descrito ocho variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas, resultantes del empalme alternativo del exón 4 y dos exones nuevos denominados 4b y 5b, para este gen. ^{[ 6 ]} Se clasifican en dos tipos de isoformas: isoformas largas (L-OPA1), que se unen a la IMM, e isoformas cortas (S-OPA1), que se localizan en el espacio intermembrana (IMS) cerca de la membrana mitocondrial externa (OMM). ^{[ 12 ]} La S-OPA1 se forma por proteólisis de la L-OPA1 en los sitios de escisión S1 y S2, eliminando el dominio transmembrana. ^{[ 9 ]}

El transcrito OPA1 puede ser empalmado alternativamente para incorporar un exón venenoso entre los exones 5 y 6 o entre los exones 5b y 6. ^{[ 13 ]}

Este producto génico es una proteína mitocondrial codificada en el núcleo con similitud a las GTPasas relacionadas con la dinamina. Es un componente de la red mitocondrial. ^{[ 6 ]} La proteína OPA1 se localiza en la membrana mitocondrial interna, donde regula la fusión mitocondrial y la estructura de las crestas. ^{[ 7 ]} OPA1 media la fusión mitocondrial en cooperación con las mitofusinas 1 y 2 y participa en la remodelación de las crestas mediante la oligomerización de dos L-OPA1 y una S-OPA1, que luego interactúan con otros complejos proteicos para alterar la estructura de las crestas. ^{[ 8 ] [ 14 ]} Su función reguladora de las crestas también contribuye a su papel en la fosforilación oxidativa y la apoptosis, ya que es necesaria para mantener la actividad mitocondrial durante la disponibilidad de sustratos de baja energía. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Además, la estabilización de las crestas mitocondriales por OPA1 protege contra la disfunción mitocondrial, la liberación de citocromo c y la producción de especies reactivas de oxígeno , previniendo así la muerte celular. ^{[ 15 ]} Los transportadores mitocondriales SLC25A pueden detectar estos niveles bajos y estimular la oligomerización de OPA1, lo que conduce al estrechamiento de las crestas, el ensamblaje mejorado de la ATP sintasa y el aumento de la producción de ATP. ^{[ 8 ]} El estrés de una respuesta apoptótica puede interferir con la oligomerización de OPA1 y prevenir la fusión mitocondrial. ^{[ 9 ]}

Las mutaciones en este gen se han asociado con la atrofia óptica tipo 1 , una neuropatía óptica de herencia dominante que produce una pérdida progresiva de la agudeza visual, que en muchos casos conduce a la ceguera legal. ^{[ 6 ]} La atrofia óptica dominante (AOD) en particular se ha relacionado con mutaciones en el dominio GTPasa de OPA1, que provocan pérdida auditiva neurosensorial, ataxia, neuropatía sensoriomotora, oftalmoplejía externa progresiva y miopatía mitocondrial. ^{[ 7 ] [ 11 ]} Dado que las mutaciones pueden provocar la degeneración de las fibras del nervio auditivo, los implantes cocleares proporcionan un medio terapéutico para mejorar los umbrales auditivos y la percepción del habla en pacientes con pérdida auditiva derivada de OPA1. ^{[ 7 ]}

La fusión mitocondrial que involucra a OPA1 y MFN2 puede estar asociada con la enfermedad de Parkinson . ^{[ 11 ]}

Stoke Therapeutics está evaluando el oligonucleótido antisentido STK-002 , que modifica el empalme, como un posible tratamiento para la DOA. STK-002 reduce la inclusión del exón tóxico en el transcrito de OPA1 , lo que conduce a un aumento en los niveles de proteína OPA1. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que OPA1 interactúa con:

• Transportadores de adenonucleótidos , ^{[ 8 ]}
• ATP sintasa , ^{[ 8 ]}
• CHCHD3 , ^{[ 8 ]}
• Mitofilina , ^{[ 8 ]}
• Prohibitina , ^{[ 8 ]}
• SAMM50 , ^{[ 8 ]} y
• SLC25A . ^{[ 8 ]}

• neuropatía óptica de Kjer

• Entrada de GeneReview/NCBI/NIH/UW sobre atrofia óptica tipo 1
• Asociación Kjer-Francia