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Articulo de referencia

exón venenoso

Ciertos transcritos contienen exones tóxicos que pueden incorporarse mediante empalme alternativo. La omisión del exón tóxico da lugar a un transcrito productivo que se traduce ...

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Ciertos transcritos contienen exones tóxicos que pueden incorporarse mediante empalme alternativo. La omisión del exón tóxico da lugar a un transcrito productivo que se traduce en proteína. La incorporación del exón tóxico introduce un codón de terminación prematura en el transcrito, lo que provoca su degradación mediante la degradación mediada por codones de terminación prematura. (PDB: 2N3L)

Los exones venenosos (PE), también llamados exones de codón de terminación prematura (PTC) o exones de degradación mediada por sin sentido (NMD) , son una clase de exones de casete que contienen PTC. La inclusión de un PE en un transcrito lo dirige a la degradación a través de NMD. Los PE son generalmente elementos altamente conservados del genoma y se cree que desempeñan importantes funciones reguladoras en biología. [ 1 ] [ 2 ] La inclusión o exclusión de PE en ciertos transcritos se está evaluando como una estrategia terapéutica.

Descubrimiento

En 2002, se propuso un modelo denominado empalme y traducción improductivos regulados (RUST) basado en el hallazgo de que muchos (aproximadamente un tercio) de los transcritos con empalme alternativo contienen PE. En este modelo, se cree que el acoplamiento del empalme alternativo a NMD (AS-NMD) ajusta los niveles de los transcritos para regular la expresión de proteínas. [ 3 ] El empalme alternativo también puede conducir a NMD a través de otras vías además de la inclusión de PE, por ejemplo, la retención de intrones . [ 4 ] [ 5 ]

Los PE se caracterizaron inicialmente en proteínas de unión a ARN de la familia de proteínas SR . [ 1 ] [ 2 ] Los genes de otras proteínas de unión a ARN (RBP), como los de la ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP), también contienen PE. [ 2 ] Numerosos reguladores de la cromatina también contienen PE, aunque estos están menos conservados que los PE dentro de las RBP, como las proteínas SR. [ 6 ] Múltiples componentes del espliceosoma contienen PE. [ 7 ] Ciertos PE pueden aparecer solo en tejidos específicos. [ 8 ]

Los transcritos que contienen PE generalmente representan una minoría de la población total de transcritos, en parte debido a su degradación activa a través de NMD, aunque esta abundancia relativa puede aumentar tras la inhibición de NMD o en ciertos estados biológicos. [ 2 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Algunos transcritos que contienen PE son resistentes a NMD y pueden traducirse en proteínas truncadas. [ 12 ]

Regulación

Se ha descubierto que los elementos cis -reguladores vecinos de los PE afectan la inclusión de PE. [ 13 ]

Muchas proteínas cuyos genes correspondientes contienen PE autorregulan la inclusión de PE en sus respectivos transcritos y, por lo tanto, controlan sus propios niveles a través de un bucle de retroalimentación. [ 12 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] También se ha observado la regulación cruzada de la inclusión de PE. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

El splicing diferencial de PE está implicado en procesos biológicos como la diferenciación , [ 23 ] [ 24 ] el neurodesarrollo , [ 25 ] la dispersión de manchas nucleares durante la hipoxia , [ 26 ] la tumorigénesis , [ 24 ] [ 27 ] el crecimiento del organismo, [ 15 ] y la expansión de células T. [ 28 ]

Las proteínas quinasas que regulan la fosforilación de los factores de empalme pueden afectar los procesos de empalme, por lo que los inhibidores de quinasas pueden afectar la inclusión de PE. Por ejemplo, se ha descubierto que los inhibidores de la quinasa CMGC y los inhibidores de CDK9 inducen la inclusión de PE en RBM39 . [ 29 ]

Las moléculas pequeñas que modulan la accesibilidad de la cromatina pueden afectar la inclusión de PE. [ 30 ]

Las mutaciones en los factores de empalme pueden llevar a la inclusión de PE en ciertos transcritos. [ 31 ]

La inclusión de PE puede ser regulada por variables externas como la temperatura y la actividad eléctrica. Por ejemplo, la inclusión de PE en el transcrito RBM3 disminuye durante la hipotermia . Esto está mediado por la unión dependiente de la temperatura del factor de empalme HNRNPH1 al transcrito RBM3 . [ 9 ] Las RBP neuronales NOVA1/2 se translocan del núcleo al citoplasma durante las convulsiones inducidas por pilocarpina en ratones, y se encontró que NOVA1/2 regula la expresión de PE crípticos. [ 32 ] La glicosiltransferasa O-GlcNAc transferasa es responsable de instalar la modificación postraduccional O-GlcNAc y contiene un PE. [ 33 ] Se ha observado con frecuencia que las perturbaciones farmacológicas o genéticas que elevan los niveles celulares de O-GlcNAc aumentan la inclusión de PE en el transcrito OGT . [ 34 ]

Enfermedad

La regulación adecuada de la inclusión y exclusión de PE es importante para la salud. Las mutaciones genéticas pueden afectar la inclusión de PE y causar enfermedades. Por ejemplo, la pérdida de CCAR1 conduce a la inclusión de PE en el transcrito de FANCA , lo que resulta en un fenotipo de anemia de Fanconi . [ 35 ]

La desregulación de los componentes de la maquinaria de empalme también puede causar desregulación de la inclusión de PE. Se ha descubierto que las mutaciones en el factor de empalme SF3B1 promueven la inclusión de PE en BRD9 , reduciendo los niveles de ARNm y proteína de BRD9 y conduciendo a la melanomagénesis . [ 36 ] Las mutaciones en U2AF1 promueven la inclusión de PE en EIF4A2 , lo que conduce a una traducción global de ARNm alterada y a quimiorresistencia de la leucemia mieloide aguda (LMA) a través de la vía de respuesta al estrés integrada . [ 37 ] El factor de empalme SRSF6 contiene un PE cuyo salto está conectado a la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), [ 38 ] y la inclusión de PE en SRSF10 está vinculada a la leucemia linfoblástica aguda (LLA) . [ 39 ]

Las mutaciones intrónicas pueden provocar la inclusión de PE, como en el caso de SCN1A , donde las mutaciones dentro del intrón 20 promueven la inclusión del PE 20N cercano, lo que da lugar a fenotipos similares al síndrome de Dravet en modelos de ratón. [ 40 ] [ 41 ] Se ha descubierto que una mutación intrónica en FLNA afecta la unión del regulador de empalme PTBP1 , lo que lleva a la inclusión de un exón tóxico en los transcritos de FLNA que causa una malformación específica del cerebro. [ 25 ] En RAD50 , la deleción de TGAGT está asociada con un exón tóxico críptico que ocurre 30 nucleótidos corriente abajo dentro del intrón 21 mediado por un reconocimiento U2AF alterado. [ 42 ]

Se ha informado de la inclusión diferencial de PE en varios genes de factores de empalme y hnRNP en la diabetes tipo 1. [ 43 ] Se ha descubierto que las mutaciones de SRSF2 promueven la inclusión de PE en el regulador epigenético EZH2 , lo que resulta en una diferenciación hematopoyética alterada. [ 31 ]

El PE TRA2B es esencial para la fertilidad masculina y la división celular meiótica en modelos de ratón. La eliminación de este PE conduce a un fenotipo de azoospermia . [ 44 ]

Relevancia clínica

Diagnóstico

Con la llegada de las tecnologías de secuenciación de próxima generación , [ 45 ] las pruebas genéticas de diagnóstico se han convertido en una herramienta poderosa para diagnosticar afecciones asociadas con variantes genéticas específicas. Muchos esfuerzos de pruebas genéticas de diagnóstico se han centrado en la secuenciación del exoma . [ 46 ] Las anotaciones de PE pueden mejorar el rendimiento diagnóstico de estas pruebas para ciertas enfermedades. Por ejemplo, se ha descubierto que las variantes que afectan la inclusión de PE en los genes del canal de sodio ( SCN1A , SCN2A y SCN8A ) están asociadas con epilepsias, y se ha descubierto que variantes análogas en SNRPB están asociadas con el síndrome cerebrocostomandibular . [ 47 ] [ 48 ]

Descubrimiento terapéutico

Como la inclusión de PE produce degradación del transcrito, la inclusión o exclusión dirigida de PE se está evaluando como estrategia terapéutica. [ 49 ] Esta estrategia puede resultar especialmente aplicable a objetivos cuyos productos génicos no son fácilmente ligables, como las proteínas "intratables" . La inclusión/exclusión dirigida de PE se ha demostrado con moléculas pequeñas [ 50 ] [ 51 ] y oligonucleótidos antisentido (ASO) . [ 24 ] [ 52 ] Las moléculas pequeñas pueden modular el empalme estabilizando sitios de empalme alternativos. [ 50 ] [ 53 ] Los ASO pueden bloquear sitios de empalme específicos o dirigirse a ciertos elementos cis -reguladores para promover el empalme en otros sitios. [ 54 ] [ 55 ] Estos ASO también pueden denominarse oligonucleótidos de cambio de empalme (SSO). [ 24 ] [ 55 ] Los recorridos de ASO que cubren diferentes ASO a lo largo de una secuencia génica pueden ser necesarios para identificar los ASO que tienen el efecto deseado en la inclusión de PE. [ 52 ]

Stoke Therapeutics está evaluando una estrategia denominada Aumento Dirigido de la Salida Genética Nuclear ( TANGO ). [ 52 ] Dirigirse al exón 20N en el ARNm de SCN1A con el oligonucleótido antisentido zorevunersen (STK-001) bloquea la inclusión de este PE, lo que conduce a niveles elevados del transcrito productivo de SCN1A y del producto génico de la proteína del canal de sodio subunidad alfa 1 (Na V 1.1). En modelos de ratón del síndrome de Dravet, que es impulsado por mutaciones en SCN1A , [ 40 ] [ 41 ] [ 56 ] zorevunersen fue capaz de reducir la incidencia de convulsiones electrográficas y muerte súbita inesperada en la epilepsia y prolongar la supervivencia. [ 57 ] [ 58 ] A partir de octubre de 2024, zorevunersen está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase 2 (NCT04740476). [ 59 ] Zorevunersen recibió la designación de terapia innovadora de la FDA en diciembre de 2024. [ 60 ] También en diciembre de 2024, Stoke Therapeutics reveló que zorevunersen es generalmente bien tolerado y muestra reducciones sustanciales y sostenidas en la frecuencia de las crisis convulsivas. [ 61 ] Stoke Therapeutics espera iniciar un ensayo clínico de fase 3 en 2025 para evaluar zorevunersen en cuanto a la reducción de la frecuencia de las crisis como criterio de valoración principal y los cambios cognitivos y conductuales como criterios de valoración secundarios. [ 62 ]

Stoke Therapeutics también está evaluando el ASO STK-002 para el tratamiento de la atrofia óptica autosómica dominante (ADOA) . STK-002 promueve la eliminación de un PE en el transcrito de OPA1 , lo que conduce a niveles elevados de proteína OPA1. [ 63 ]

Remix Therapeutics desarrolló REM-422, una molécula pequeña oral que promueve la inclusión de PE en el oncogén MYB . REM-422 se descubrió mediante una campaña de cribado de moléculas que promueven la inclusión de PE en MYB . Experimentos in vitro posteriores demostraron que REM-422 facilita selectivamente la unión del complejo U1 snRNP a oligonucleótidos que contienen la secuencia del sitio de empalme 5' de MYB . En varias líneas celulares de LMA, REM-422 conduce a la degradación del ARNm de MYB y a niveles más bajos de proteína MYB. REM-422 demostró actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto de ratón de leucemia mieloide aguda. [ 50 ] [ 64 ] A octubre de 2024, REM-422 se está evaluando en ensayos clínicos de fase 1 (NCT06118086, NCT06297941). [ 65 ] [ 66 ] La molécula pequeña moduladora del empalme risdiplam , desarrollada originalmente para promover la inclusión del exón 7 en el transcrito SMN2 para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, [ 67 ] [ 68 ] también promueve de forma dosis-dependiente la inclusión de PE en el transcrito MYB . [ 69 ]

Rgenta Therapeutics también ha desarrollado RGT-61159, una molécula pequeña oral que promueve la inclusión de PE en MYB , como un tratamiento potencial para el carcinoma adenoide quístico (ACC) . [ 70 ] RGT-61159 se está evaluando en ensayos clínicos de fase 1 (NCT06462183). [ 71 ]

PTC Therapeutics está evaluando la molécula pequeña oral PTC518 como tratamiento para la enfermedad de Huntington . [ 51 ] PTC518 fue bien tolerado y mostró disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de ARNm de HTT y proteína HTT en un ensayo clínico de fase 1. [ 72 ] A partir de octubre de 2024, PTC518 está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase 2 (NCT05358717). [ 73 ] En diciembre de 2024, Novartis firmó un acuerdo global de licencia y colaboración con PTC Therapeutics para PTC518 con un pago inicial de $1.000 millones y hasta $1.900 millones en hitos de desarrollo, regulatorios y de ventas. [ 74 ]

También se ha propuesto la focalización terapéutica de la inclusión/exclusión de exones tóxicos para factores de empalme oncogénicos, [ 24 ] [ 27 ] BRD9 (para el tratamiento del cáncer), [ 36 ] SYNGAP1 , [ 75 ] RBM3 (para el tratamiento de la neurodegeneración), [ 54 ] y CFTR (para el tratamiento de la fibrosis quística ). [ 76 ]

Referencias

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