Hispanopedia WikiLa superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 4 ( TNFRSF4 ), también conocida como receptor CD134 y OX40 , es un miembro de la superfamilia de receptores TNFR que no se expresa de forma constitutiva en células T vírgenes en reposo , a diferencia del CD28 . OX40 es una molécula de punto de control inmunitario coestimulante secundaria , que se expresa después de 24 a 72 horas tras la activación; su ligando , OX40L , tampoco se expresa en células presentadoras de antígeno en reposo, pero sí tras su activación. La expresión de OX40 depende de la activación completa de la célula T; sin CD28 , la expresión de OX40 se retrasa y en niveles cuatro veces más bajos.
Función
OX40 no tiene efecto sobre las capacidades proliferativas de las células CD4+ durante los primeros tres días, sin embargo después de este tiempo la proliferación comienza a disminuir y las células mueren a un ritmo mayor, debido a una incapacidad para mantener un alto nivel de actividad de PKB y expresión de Bcl-2 , Bcl-XL y survivina . OX40L se une a los receptores OX40 en las células T, evitando que mueran y aumentando posteriormente la producción de citocinas . OX40 tiene un papel crítico en el mantenimiento de una respuesta inmune más allá de los primeros días y en adelante a una respuesta de memoria debido a su capacidad para mejorar la supervivencia. OX40 también juega un papel crucial en las reacciones mediadas por Th1 y Th2 in vivo .
OX40 se une a TRAF2 , 3 y 5, así como a PI3K por un mecanismo desconocido. TRAF2 es necesario para la supervivencia a través de NF-κB y la generación de células de memoria, mientras que TRAF5 parece tener un papel más negativo o modulador, ya que los knockouts tienen niveles más altos de citocinas y son más susceptibles a la inflamación mediada por Th2. TRAF3 puede desempeñar un papel crítico en la transducción de señales mediada por OX40. CTLA-4 se regula a la baja después de la activación de OX40 in vivo y el defecto de DN de TRAF3 específico de OX40 fue superado parcialmente por el bloqueo de CTLA-4 in vivo. TRAF3 puede estar vinculado a la expansión y supervivencia de células T de memoria mediada por OX40 , y apunta a la regulación negativa de CTLA-4 como un posible elemento de control para mejorar la expansión temprana de células T a través de la señalización de OX40.
Importancia clínica
Se ha implicado a la OX40 en la tormenta de citocinas patológica asociada con ciertas infecciones virales, incluida la gripe aviar H5N1 . [ cita requerida ]
Como fármaco o diana farmacológica
Una proteína de fusión biológica creada artificialmente , la inmunoglobulina OX40 (OX40-Ig), impide que la OX40 llegue a los receptores de las células T, reduciendo así la respuesta de las células T. Los experimentos en ratones han demostrado que la OX40-Ig puede reducir los síntomas asociados con la tormenta de citocinas (una reacción inmunitaria exagerada) al tiempo que permite que el sistema inmunitario combata el virus con éxito. [ cita requerida ]
Un anticuerpo anti-OX40 GSK3174998 ha comenzado ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer. [4] La investigación en ratones ha incluido la combinación de un anticuerpo agonista OX40 (clon OX86) inyectado directamente en un tumor en combinación con un oligonucleótido CpG no metilado , que como ligando TLR9 activa la expresión de OX40 para que pueda verse afectado. [5]
Interacciones
Se ha demostrado que CD134 interactúa con TRAF5 [6] y TRAF2 . [7]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186827 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ "GSK y Merck estudian la combinación de inmunoterapia como posible tratamiento contra el cáncer. Noviembre de 2015". Archivado desde el original el 4 de febrero de 2017 . Consultado el 6 de abril de 2016 .
- ^ Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Levy S, Alam IS, Mayer AT, Gambhir SS, Levy R (2018). "Erradicación de la malignidad espontánea mediante inmunoterapia local". Science Translational Medicine . 10 (426): eaan4488. doi :10.1126/scitranslmed.aan4488. ISSN 1946-6234. PMC 5997264 . PMID 29386357.
- ^ Kawamata S, Hori T, Imura A, Takaori-Kondo A, Uchiyama T (marzo de 1998). "La activación de las vías de transducción de señales de OX40 conduce a la activación de NF-kappaB mediada por el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) 2 y TRAF5". The Journal of Biological Chemistry . 273 (10): 5808– 14. doi : 10.1074/jbc.273.10.5808 . PMID 9488716.
- ^ Arch RH, Thompson CB (enero de 1998). "4-1BB y Ox40 son miembros de una subfamilia de receptores de factor de crecimiento nervioso y factor de necrosis tumoral (TNF) que se unen a factores asociados al receptor de TNF y activan el factor nuclear kappaB". Biología molecular y celular . 18 (1): 558– 65. doi :10.1128/MCB.18.1.558. PMC 121523 . PMID 9418902.
Enlaces externos
- Página de detalles del gen TNFRSF4 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
Lectura adicional
- So T, Salek-Ardakani S, Nakano H, Ware CF, Croft M (abril de 2004). "El factor 5 asociado al receptor de TNF limita la inducción de respuestas inmunitarias Th2". Journal of Immunology . 172 (7): 4292– 7. doi : 10.4049/jimmunol.172.7.4292 . PMID 15034043.
- Song J, Salek-Ardakani S, Rogers PR, Cheng M, Van Parijs L, Croft M (febrero de 2004). "La duración de la activación de PKB regulada por coestimulación controla la longevidad de las células T". Nature Immunology . 5 (2): 150– 8. doi :10.1038/ni1030. PMID 14730361. S2CID 10102422.
- Song J, So T, Cheng M, Tang X, Croft M (mayo de 2005). "La expresión sostenida de survivina a partir de señales coestimulantes de OX40 impulsa la expansión clonal de células T". Inmunidad . 22 (5): 621– 31. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.012 . PMID 15894279.
- Croft M (agosto de 2003). "Miembros coestimuladores de la familia TNFR: ¿claves para una inmunidad eficaz de las células T?". Nature Reviews. Inmunología . 3 (8): 609– 20. doi :10.1038/nri1148. PMID 12974476. S2CID 10503208.
- Rogers PR, Song J, Gramaglia I, Killeen N, Croft M (septiembre de 2001). "OX40 promueve la expresión de Bcl-xL y Bcl-2 y es esencial para la supervivencia a largo plazo de las células T CD4". Inmunidad . 15 (3): 445– 55. doi : 10.1016/S1074-7613(01)00191-1 . PMID 11567634.
- Watts TH (2005). "Miembros de la familia TNF/TNFR en la coestimulación de las respuestas de las células T". Revisión anual de inmunología . 23 : 23–68 . doi :10.1146/annurev.immunol.23.021704.115839. PMID 15771565.