hipótesis de un gen-una enzima

La hipótesis de un gen-una enzima postula que los genes actúan mediante la producción de enzimas , donde cada gen es responsable de producir una única enzima que, a su vez, afecta un único paso en una vía metabólica . El concepto fue propuesto por George Beadle y Edward Tatum en un influyente artículo de 1941 ^{[ 1 ]} sobre mutaciones genéticas en el moho Neurospora crassa , y posteriormente fue bautizado como la "hipótesis de un gen-una enzima" por su colaborador Norman Horowitz . ^{[ 2 ]} En 2004, Horowitz recordó que "estos experimentos sentaron las bases de la ciencia que Beadle y Tatum denominaron 'genética bioquímica'. En realidad, resultaron ser el punto de partida de lo que se convertiría en la genética molecular y todos los desarrollos que se han derivado de ella". ^{[ 3 ]} El desarrollo de la hipótesis de un gen-una enzima se considera a menudo el primer resultado significativo de lo que se denominó biología molecular . ^{[ 4 ]} Aunque ha sido extremadamente influyente, poco después de su propuesta se reconoció que la hipótesis era una simplificación excesiva . Incluso la posterior reformulación de la hipótesis de "un gen-un polipéptido" se considera ahora demasiado simple para describir la relación entre genes y proteínas. ^{[ 5 ]}

Aunque ya se conocían algunos casos de errores en el metabolismo que seguían patrones de herencia mendeliana , comenzando con la identificación en 1902 por Archibald Garrod de la alcaptonuria como un rasgo recesivo mendeliano , en general la genética no podía aplicarse al metabolismo hasta finales de la década de 1930. Otra de las excepciones fue el trabajo de Boris Ephrussi y George Beadle, dos genetistas que trabajaban con los pigmentos del color de los ojos de las moscas de la fruta Drosophila melanogaster en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan en Caltech . A mediados de la década de 1930, descubrieron que los genes que afectaban al color de los ojos parecían ser serialmente dependientes, y que los ojos rojos normales de Drosophila eran el resultado de pigmentos que pasaban por una serie de transformaciones; diferentes mutaciones en los genes del color de los ojos interrumpían las transformaciones en diferentes puntos de la serie. Así, Beadle razonó que cada gen era responsable de una enzima que actuaba en la vía metabólica de la síntesis de pigmentos. Sin embargo, debido a que se trataba de una vía relativamente superficial en lugar de una ampliamente compartida por diversos organismos, se sabía poco sobre los detalles bioquímicos del metabolismo de los pigmentos oculares de la mosca de la fruta. Estudiar esa vía con mayor detalle requería aislar los pigmentos de los ojos de las moscas, un proceso extremadamente tedioso. ^{[ 6 ]}

Tras incorporarse a la Universidad de Stanford en 1937, Beadle comenzó a trabajar con el bioquímico Edward Tatum para aislar los pigmentos oculares de la mosca. Tras obtener cierto éxito con este método —identificaron uno de los pigmentos intermedios poco después de que otro investigador, Adolf Butenandt , se les adelantara en el descubrimiento— , Beadle y Tatum centraron su atención en un organismo que facilitaba enormemente los estudios genéticos de rasgos bioquímicos: el moho del pan Neurospora crassa , que recientemente había sido objeto de investigación genética por parte de Carl C. Lingegren , investigador de Thomas Hunt Morgan . Neurospora presentaba varias ventajas: requería un medio de cultivo sencillo , crecía rápidamente y, debido a la producción de ascosporas durante la reproducción, era fácil aislar mutantes genéticos para su análisis. Indujeron mutaciones exponiendo el hongo a rayos X y, posteriormente, identificaron cepas con defectos metabólicos variando el medio de cultivo. Este trabajo de Beadle y Tatum condujo casi de inmediato a una importante generalización. Esto se debía a que la mayoría de los mutantes incapaces de crecer en medio mínimo pero capaces de crecer en medio "completo" requerían la adición de un solo suplemento específico para crecer en medio mínimo. Si la síntesis de un nutriente en particular (como un aminoácido o una vitamina ) se veía interrumpida por una mutación, esa cepa mutante podía cultivarse añadiendo el nutriente necesario al medio. Este hallazgo sugería que la mayoría de las mutaciones afectaban solo a una única vía metabólica. Evidencia adicional obtenida poco después de los hallazgos iniciales tendía a mostrar que, por lo general, solo se bloquea un único paso en la vía. Tras su primer informe de tres mutantes auxótrofos de este tipo en 1941, Beadle y Tatum utilizaron este método para crear series de mutantes relacionados y determinaron el orden en que los aminoácidos y algunos otros metabolitos se sintetizaban en varias vías metabólicas. ^{[ 7 ]} La inferencia obvia de estos experimentos era que cada mutación genética afecta la actividad de una sola enzima. Esto condujo directamente a la hipótesis de un gen-una enzima, que, con ciertas salvedades y refinamientos, ha permanecido esencialmente válida hasta el día de hoy. Como recuerdan Horowitz et al., ^{[ 8 ]}El trabajo de Beadle y Tatum también demostró que los genes desempeñan un papel esencial en la biosíntesis. En el momento de los experimentos (1941), quienes no eran genetistas creían generalmente que los genes solo regulaban rasgos biológicos triviales, como el color de los ojos y la disposición de las cerdas en las moscas de la fruta, mientras que la bioquímica básica se determinaba en el citoplasma mediante procesos desconocidos. Además, muchos genetistas de renombre pensaban que la acción génica era demasiado compleja para ser resuelta mediante un experimento sencillo. Así, Beadle y Tatum provocaron una revolución fundamental en nuestra comprensión de la genética, por la que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1958.

Los mutantes nutricionales de Neurospora también demostraron tener aplicaciones prácticas; en uno de los primeros ejemplos, aunque indirectos, de financiación militar de la ciencia en las ciencias biológicas, Beadle obtuvo financiación adicional para la investigación (de la Fundación Rockefeller y una asociación de fabricantes de raciones militares) para desarrollar cepas que pudieran utilizarse para analizar el contenido nutricional de los alimentos, para garantizar una nutrición adecuada para las tropas en la Segunda Guerra Mundial . ^{[ 9 ]}

En su primer artículo sobre Neurospora , publicado en la edición del 15 de noviembre de 1941 de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , Beadle y Tatum señalaron que era «totalmente plausible suponer que estos genes, que son en sí mismos parte del sistema, controlan o regulan reacciones específicas en el sistema ya sea actuando directamente como enzimas o determinando las especificidades de las enzimas», una idea que se había sugerido, aunque con escaso apoyo experimental, ya en 1917; ofrecieron nuevas pruebas para respaldar esa visión y esbozaron un programa de investigación que permitiría explorarla más a fondo. ^{[ 1 ]} Para 1945, Beadle, Tatum y otros, trabajando con Neurospora y otros organismos modelo como E. coli , habían producido considerable evidencia experimental de que cada paso en una vía metabólica está controlado por un solo gen. En una revisión de 1945, Beadle sugirió que «el gen puede visualizarse como el que dirige la configuración final de una molécula de proteína y, por lo tanto, determina su especificidad». También argumentó que, «por razones de economía en el proceso evolutivo, cabría esperar que, con pocas excepciones, la especificidad final de una enzima particular estuviera determinada por un solo gen». En aquel entonces, se creía ampliamente que los genes estaban compuestos de proteínas o nucleoproteínas (aunque el experimento de Avery-MacLeod-McCarty y trabajos relacionados comenzaban a poner en duda esa idea). Sin embargo, la conexión propuesta entre un solo gen y una sola enzima proteica sobrevivió a la teoría proteica de la estructura genética. En un artículo de 1948, Norman Horowitz denominó al concepto «hipótesis de un gen-una enzima». ^{[ 2 ]}

Aunque influyente, la hipótesis de un gen-una enzima no estuvo exenta de críticas. Entre otros, Max Delbrück se mostró escéptico ante la idea de que solo una enzima estuviera involucrada en cada paso de las vías metabólicas. Para muchos de quienes aceptaron los resultados, estos reforzaron el vínculo entre genes y enzimas, de modo que algunos bioquímicos llegaron a pensar que los genes eran enzimas; esto coincidía con otros trabajos, como los estudios sobre la reproducción del virus del mosaico del tabaco (conocido por tener variaciones hereditarias y que seguía el mismo patrón de autocatálisis que muchas reacciones enzimáticas) y la cristalización de dicho virus como una proteína aparentemente pura. A principios de la década de 1950, los hallazgos sobre Neurospora fueron ampliamente admirados, pero la opinión predominante en 1951 era que la conclusión a la que Beadle había llegado a partir de ellos era una simplificación excesiva. ^{[ 8 ]} Beadle escribió en 1966 que, tras leer el Simposio de Cold Spring Harbor de 1951 sobre Genes y Mutaciones, tuvo la impresión de que los partidarios de la hipótesis de un gen-una enzima "podían contarse con los dedos de una mano, y aún sobrarían un par de dedos". ^{[ 10 ]} A principios de la década de 1950, la mayoría de los bioquímicos y genetistas consideraban al ADN el candidato más probable para la base física del gen, y la hipótesis de un gen-una enzima se reinterpretó en consecuencia. ^{[ 11 ]}

El historiador Jan Sapp ha estudiado la controversia en torno al genetista alemán Franz Moewus , quien, como argumentaron algunos genetistas destacados de las décadas de 1940 y 1950, obtuvo resultados similares antes del célebre trabajo de Beadle y Tatum de 1941. ^{[ 15 ]} Trabajando con el alga Chlamydomonas , Moewus publicó, en la década de 1930, resultados que mostraban que diferentes genes eran responsables de diferentes reacciones enzimáticas en la producción de hormonas que controlaban la reproducción del organismo. Sin embargo, como detalla hábilmente Sapp, esos resultados fueron cuestionados por otros que consideraron que los datos eran estadísticamente "demasiado buenos para ser verdad", y los resultados no pudieron ser replicados.

• Edward Lawrie Tatum
• George Wells Beadle
• Neurospora crassa
• Norman Horowitz (genetista)
• Dogma central de la biología molecular

• Fruton JS (1999). Proteínas, enzimas, genes: la interacción entre química y biología . New Haven: Yale University Press . ISBN 0-300-07608-8.
• Kay LE (1993). La visión molecular de la vida: Caltech, la Fundación Rockefeller y el auge de la nueva biología . Nueva York: Oxford University Press . ISBN 0-19-511143-5.
• Morange M (1998). Historia de la biología molecular . Cobb M (trad.). Cambridge: Harvard University Press . ISBN 0-674-39855-6.

• Hickman M, Cairns J (2003). "El centenario de la hipótesis de un gen, una enzima" . Genetics . 163 ( 3): 839– 841. doi : 10.1093/genetics/163.3.839 . PMC 1462495. PMID 12663526 .  
• Horowitz NH (1995). "Un gen, una enzima: recordando la genética bioquímica" . Protein Science . 4 (5): 1017– 1019. doi : 10.1002/pro.5560040524 . PMC 2143113. PMID 7663338 .