Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Proteína de 120 kDa similar a la dinamina

La proteína mitocondrial de 120 kDa similar a la dinamina es una proteína que en humanos está codificada por el gen OPA1 . [ 5 ] [ 6 ] Esta proteína regula la fusión mitocondria...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína mitocondrial de 120 kDa similar a la dinamina es una proteína que en humanos está codificada por el gen OPA1 . [ 5 ] [ 6 ] Esta proteína regula la fusión mitocondrial y la estructura de las crestas en la membrana mitocondrial interna (MMI) y contribuye a la síntesis de ATP y la apoptosis, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] y mitocondrias pequeñas y redondas. [ 10 ] Las mutaciones en este gen se han relacionado con la atrofia óptica dominante (AOD), que conduce a la pérdida de visión, audición, contracción muscular y disfunciones relacionadas. [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]

Estructura

Se han descrito ocho variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas, resultantes del empalme alternativo del exón 4 y dos exones nuevos denominados 4b y 5b, para este gen. [ 6 ] Se clasifican en dos tipos de isoformas: isoformas largas (L-OPA1), que se unen a la IMM, e isoformas cortas (S-OPA1), que se localizan en el espacio intermembrana (IMS) cerca de la membrana mitocondrial externa (OMM). [ 12 ] La S-OPA1 se forma por proteólisis de la L-OPA1 en los sitios de escisión S1 y S2, eliminando el dominio transmembrana. [ 9 ]

El transcrito OPA1 puede ser empalmado alternativamente para incorporar un exón venenoso entre los exones 5 y 6 o entre los exones 5b y 6. [ 13 ]

Función

This gene product is a nuclear-encoded mitochondrial protein with similarity to dynamin-related GTPases. It is a component of the mitochondrial network.[6] The OPA1 protein localizes to the inner mitochondrial membrane, where it regulates mitochondrial fusion and cristae structure.[7] OPA1 mediates mitochondrial fusion in cooperation with mitofusins 1 and 2 and participates in cristae remodeling by the oligomerization of two L-OPA1 and one S-OPA1, which then interact with other protein complexes to alter cristae structure.[8][14] Its cristae regulating function also contributes to its role in oxidative phosphorylation and apoptosis, as it is required to maintain mitochondrial activity during low-energy substrate availability.[7][8][9] Moreover, stabilization of mitochondrial cristae by OPA1 protects against mitochondrial dysfunction, cytochrome c release, and reactive oxygen species production, thus preventing cell death.[15] Mitochondrial SLC25A transporters can detect these low levels and stimulate OPA1 oligomerization, leading to tightening of the cristae, enhanced assembly of ATP synthase, and increased ATP production.[8] Stress from an apoptotic response can interfere with OPA1 oligomerization and prevent mitochondrial fusion.[9]

Clinical significance

Mutations in this gene have been associated with optic atrophy type 1, which is a dominantly inherited optic neuropathy resulting in progressive loss of visual acuity, leading in many cases to legal blindness.[6]Dominant optic atrophy (DOA) in particular has been traced to mutations in the GTPase domain of OPA1, leading to sensorineural hearing loss, ataxia, sensorimotor neuropathy, progressive external ophthalmoplegia, and mitochondrial myopathy.[7][11] As the mutations can lead to degeneration of auditory nerve fibres, cochlear implants provide a therapeutic means to improve hearing thresholds and speech perception in patients with OPA1-derived hearing loss.[7]

Mitochondrial fusion involving OPA1 and MFN2 may be associated with Parkinson's disease.[11]

Stoke Therapeutics está evaluando el oligonucleótido antisentido STK-002 , que modifica el empalme, como un posible tratamiento para la DOA. STK-002 reduce la inclusión del exón tóxico en el transcrito de OPA1 , lo que conduce a un aumento en los niveles de proteína OPA1. [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que OPA1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000198836 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000038084 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Votruba M, Moore AT, Bhattacharya SS (enero de 1998). "Demostración de un efecto fundador y mapeo fino del locus de atrofia óptica dominante en 3q28-qter mediante el método de desequilibrio de ligamiento: un estudio de 38 pedigríes de las Islas Británicas". Human Genetics . 102 (1): 79–86 . doi : 10.1007/s004390050657 . PMID 9490303. S2CID 26060748 .  
  6. 1 2 3 4 5 "Gen Entrez: OPA1 atrofia óptica 1 (autosómica dominante)" .
  7. 1 2 3 4 5 6 Santarelli R, Rossi R, Scimemi P, Cama E, Valentino ML, La Morgia C, et al. (marzo de 2015). "Neuropatía auditiva relacionada con OPA1: sitio de la lesión y resultado del implante coclear" . Brain: A Journal of Neurology . 138 (Pt 3): 563–576 . doi : 10.1093 / brain/awu378 . PMC 4339771. PMID 25564500 .   
  8. 1234567891011Patten DA, Wong J, Khacho M, Soubannier V, Mailloux RJ, Pilon-Larose K, et al. (Nov 2014). "OPA1-dependent cristae modulation is essential for cellular adaptation to metabolic demand". The EMBO Journal. 33 (22): 2676–2691. doi:10.15252/embj.201488349. PMC 4282575. PMID 25298396.
  9. 1234Anand R, Wai T, Baker MJ, Kladt N, Schauss AC, Rugarli E, et al. (Mar 2014). "The i-AAA protease YME1L and OMA1 cleave OPA1 to balance mitochondrial fusion and fission". The Journal of Cell Biology. 204 (6): 919–929. doi:10.1083/jcb.201308006. PMC 3998800. PMID 24616225.
  10. ↑Wiemerslage L, Lee D (Mar 2016). "Quantification of mitochondrial morphology in neurites of dopaminergic neurons using multiple parameters". Journal of Neuroscience Methods. 262: 56–65. doi:10.1016/j.jneumeth.2016.01.008. PMC 4775301. PMID 26777473.
  11. 123Carelli V, Musumeci O, Caporali L, Zanna C, La Morgia C, Del Dotto V, et al. (Mar 2015). "Syndromic parkinsonism and dementia associated with OPA1 missense mutations". Annals of Neurology. 78 (1): 21–38. doi:10.1002/ana.24410. PMC 5008165. PMID 25820230.
  12. ↑Fülöp L, Rajki A, Katona D, Szanda G, Spät A (Dec 2013). "Extramitochondrial OPA1 and adrenocortical function"(PDF). Molecular and Cellular Endocrinology. 381 (1–2): 70–79. doi:10.1016/j.mce.2013.07.021. PMID 23906536. S2CID 5657510.
  13. 1 2 McKenty T, Ali S, Sonntag D, Ravipaty S, Cui Y, Slate D, et al. (2024-10-01). "El oligonucleótido antisentido STK-002 aumenta OPA1 en la retina y mejora la función mitocondrial en células de atrofia óptica autosómica dominante" . Nucleic Acid Therapeutics . 34 (5): 221– 233. doi : 10.1089/nat.2024.0022 . ISSN 2159-3337 . PMC 11564677. PMID 39264859 .    
  14. ^ Fülöp L, Szanda G, Enyedi B, Várnai P, Spät A (2011). "El efecto de OPA1 sobre la señalización mitocondrial de Ca²⁺" . MÁS UNO . 6 (9) e25199. doi : 10.1371/journal.pone.0025199 . PMC 3182975 . PMID 21980395 .  
  15. ↑ Varanita T, Soriano ME, Romanello V, Zaglia T, Quintana-Cabrera R, Semenzato M, et al. (junio de 2015). "La vía de remodelación de las crestas mitocondriales dependiente de OPA1 controla el daño tisular atrófico, apoptótico e isquémico" . Cell Metabolism . 21 (6): 834– 844. doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.007 . PMC 4457892. PMID 26039448 .   

Lecturas adicionales

  • Olichon A, Guillou E, Delettre C, Landes T, Arnauné-Pelloquin L, Emorine LJ, et  al. (2006). "Dinámica y enfermedad mitocondrial, OPA1" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1763 ( 5– 6): 500– 509. doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.04.003 . PMID 16737747 . 
  • Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). "[Función de las GTPasas transmembrana en la morfología y actividad mitocondrial]". Postepy Biochemii . 53 (1): 53– 59. PMID 17718388 . 
  • Nagase T, Ishikawa K, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, et  al. (febrero de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. IX. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . DNA Research . 5 (1): 31–39 . doi : 10.1093/dnares/5.1.31 . PMID 9628581 . 
  • Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT, Burdon MA, Spalton DJ (enero de 1999). "Atrofia óptica dominante. Refinamiento de los criterios de diagnóstico clínico a la luz de los estudios de ligamiento genético". Ophthalmology . 106 (1): 123– 128. doi : 10.1016/S0161-6420(99)90013-1 . PMID 9917792 . 
  • Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, Gigarel N, Lorenzo C, Belenguer P, et  al. (octubre de 2000). "El gen nuclear OPA1, que codifica una proteína mitocondrial relacionada con la dinamina, está mutado en la atrofia óptica dominante". Nature Genetics . 26 (2): 207–210 . doi : 10.1038/79936 . PMID 11017079. S2CID 24514847 .  
  • Alexander C, Votruba M, Pesch UE, Thiselton DL, Mayer S, Moore A, et  al. (octubre de 2000). "OPA1, que codifica una GTPasa relacionada con la dinamina, está mutada en la atrofia óptica autosómica dominante ligada al cromosoma 3q28". Nature Genetics . 26 (2): 211– 215. doi : 10.1038/79944 . PMID 11017080. S2CID 8314863 .  
  • Toomes C, Marchbank NJ, Mackey DA, Craig JE, Newbury-Ecob RA, Bennett CP, et  al. (junio de 2001). "Espectro, frecuencia y penetrancia de las mutaciones de OPA1 en la atrofia óptica dominante" . Human Molecular Genetics . 10 (13): 1369– 1378. doi : 10.1093/hmg/10.13.1369 . PMID 11440989 . 
  • Thiselton DL, Alexander C, Morris A, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, et  al. (noviembre de 2001). "Una mutación de cambio de marco en el exón 28 del gen OPA1 explica la alta prevalencia de atrofia óptica dominante en la población danesa: evidencia de un efecto fundador". Human Genetics . 109 (5): 498– 502. doi : 10.1007/s004390100600 . PMID 11735024. S2CID 23854938 .  
  • Delettre C, Griffoin JM, Kaplan J, Dollfus H, Lorenz B, Faivre L, et  al. (dic. 2001). "Espectro de mutaciones y variantes de empalme en el gen OPA1". Human Genetics . 109 (6): 584– 591. doi : 10.1007/s00439-001-0633-y . PMID 11810270. S2CID 19099209 .  
  • Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Krawczak M, Thiselton DL, et  al. (enero de 2002). "Un marcador importante para el glaucoma de tensión normal: asociación con polimorfismos en el gen OPA1". Human Genetics . 110 (1): 52– 56. doi : 10.1007/s00439-001-0645-7 . PMID 11810296. S2CID 20733038 .  
  • Misaka T, Miyashita T, Kubo Y (mayo de 2002). "Estructura primaria de una GTPasa mitocondrial de ratón relacionada con la dinamina y su distribución en el cerebro, localización subcelular y efecto sobre la morfología mitocondrial" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (18): 15834– 15842. doi : 10.1074/jbc.M109260200 . PMID 11847212 . 
  • Thiselton DL, Alexander C, Taanman JW, Brooks S, Rosenberg T, Eiberg H, et  al. (junio de 2002). "Un estudio exhaustivo de las mutaciones en el gen OPA1 en pacientes con atrofia óptica autosómica dominante". Investigative Ophthalmology & Visual Science . 43 (6): 1715– 1724. PMID 12036970 . 
  • Aung T, Ocaka L, Ebenezer ND, Morris AG, Brice G, Child AH, et  al. (mayo de 2002). "Investigación de la asociación entre los polimorfismos de OPA1 y el glaucoma: comparación entre el glaucoma primario de ángulo abierto de tensión normal y de alta tensión". Human Genetics . 110 (5): 513– 514. doi : 10.1007/s00439-002-0711-9 . PMID 12073024. S2CID 13588421 .  
  • Olichon A, Emorine LJ, Descoins E, Pelloquin L, Brichese L, Gas N, et  al. (julio de 2002). "La proteína OPA1 relacionada con la dinamina humana está anclada a la membrana interna mitocondrial que da al espacio intermembrana" . FEBS Letters . 523 ( 1–3 ): 171–176 . Bibcode : 2002FEBSL.523..171O . doi : 10.1016/S0014-5793(02)02985-X . PMID 12123827. S2CID 45592235 .  
  • Marchbank NJ, Craig JE, Leek JP, Toohey M, Churchill AJ, Markham AF, et al. (Aug 2002). "Deletion of the OPA1 gene in a dominant optic atrophy family: evidence that haploinsufficiency is the cause of disease". Journal of Medical Genetics. 39 (8): 47e–47. doi:10.1136/jmg.39.8.e47. PMC 1735190. PMID 12161614.
  • Satoh M, Hamamoto T, Seo N, Kagawa Y, Endo H (Jan 2003). "Differential sublocalization of the dynamin-related protein OPA1 isoforms in mitochondria". Biochemical and Biophysical Research Communications. 300 (2): 482–493. doi:10.1016/S0006-291X(02)02874-7. PMID 12504110.
  • Olichon A, Baricault L, Gas N, Guillou E, Valette A, Belenguer P, et al. (Mar 2003). "Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial inner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 278 (10): 7743–7746. doi:10.1074/jbc.C200677200. PMID 12509422.
  • Shimizu S, Mori N, Kishi M, Sugata H, Tsuda A, Kubota N (Feb 2003). "A novel mutation in the OPA1 gene in a Japanese patient with optic atrophy". American Journal of Ophthalmology. 135 (2): 256–257. doi:10.1016/S0002-9394(02)01929-3. PMID 12566046.
  • Alavi M, Fuhrmann N (Sep 2013). "Dominant optic atrophy, OPA1, and mitochondrial quality control: understanding mitochondrial network dynamics". Molecular Neurodegeneration. 8 (32): 32. doi:10.1186/1750-1326-8-32. PMC 3856479. PMID 24067127.
  • GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Optic Atrophy Type 1
  • association kjer-france