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Optogenética

La optogenética es una técnica biológica que se utiliza para caracterizar y manipular la actividad de neuronas u otros tipos de células mediante la luz . Esto se logra mediante ...

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La optogenética es una técnica biológica que se utiliza para caracterizar y manipular la actividad de neuronas u otros tipos de células mediante la luz . Esto se logra mediante la expresión de canales iónicos, bombas o enzimas sensibles a la luz en las células cerebrales objetivo. Una especialización de este campo es la nanooptogenética . [ 1 ]

A nivel de células individuales , las enzimas y los factores de transcripción activados por la luz permiten un control preciso de las vías de señalización bioquímica. [ 2 ] En neurociencia de sistemas , la capacidad de controlar la actividad de un conjunto de neuronas genéticamente definidas se ha utilizado para comprender su contribución a la toma de decisiones, [ 3 ] el aprendizaje, [ 4 ] la memoria del miedo, [ 5 ] el apareamiento, [ 6 ] la adicción, [ 7 ] la alimentación, [ 8 ] y la locomoción. [ 9 ] En una aplicación médica de la tecnología optogenética, se restauró parcialmente la visión en un paciente ciego con retinosis pigmentaria . [ 10 ]

Más allá de las células individuales, se han introducido técnicas optogenéticas para mapear la conectividad funcional del cerebro . [ 11 ] [ 12 ] Al alterar la actividad de las neuronas y registrar la actividad de otras células mediante técnicas de imagen y electrofisiología, los investigadores pueden identificar las dependencias estadísticas entre las células y las regiones cerebrales. [ 13 ] [ 14 ] En un sentido más amplio, el campo de la optogenética también incluye métodos para registrar la actividad celular con indicadores codificados genéticamente.

Historia

En 1979, Francis Crick sugirió que controlar todas las células de un tipo en el cerebro, dejando las demás prácticamente inalteradas, representa un verdadero desafío para la neurociencia. Crick especuló que una tecnología que utilizara la luz podría ser útil para controlar la actividad neuronal con precisión temporal y espacial, pero en aquel entonces no existía ninguna técnica para lograr que las neuronas respondieran a la luz.

A principios de la década de 1990, LC Katz y E Callaway demostraron que la luz podía liberar glutamato. [ 15 ] En 1994, Heberle y Büldt ya habían demostrado la expresión heteróloga funcional de una bacteriorrodopsina para el flujo iónico activado por la luz en levaduras. [ 16 ] En 1995, Georg Nagel , Ernst Bamberg y sus colegas intentaron la expresión heteróloga de rodopsinas microbianas (también bacteriorrodopsina y también en un sistema no neuronal, ovocitos de Xenopus) y demostraron una corriente inducida por la luz. [ 17 ]

El primer método dirigido genéticamente que utilizó luz para controlar neuronas sensibilizadas con rodopsina fue reportado en enero de 2002 por Boris Zemelman y Gero Miesenböck , quienes emplearon neuronas de mamíferos cultivadas con rodopsina de Drosophila . [ 18 ] En 2003, Zemelman y Miesenböck desarrollaron un segundo método para la activación dependiente de la luz de neuronas en el que los canales ionotrópicos individuales TRPV1 , TRPM8 y P2X2 fueron activados por ligandos fotolábiles en respuesta a la luz. [ 19 ] A partir de 2004, los grupos de Kramer e Isacoff desarrollaron fotosensibles orgánicos o compuestos "reversiblemente enjaulados" en colaboración con el grupo de Trauner que podían interactuar con canales iónicos introducidos genéticamente. [ 20 ] [ 21 ] La metodología TRPV1, aunque sin el desencadenante de iluminación, fue utilizada posteriormente por varios laboratorios para alterar la alimentación, la locomoción y la resiliencia conductual en animales de laboratorio. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Sin embargo, los enfoques basados ​​en la luz para alterar la actividad neuronal no se aplicaron fuera de los laboratorios originales, probablemente porque la canalrodopsina, más fácil de emplear, fue clonada poco después. [ 25 ]

Peter Hegemann , que estudiaba la respuesta a la luz de las algas verdes en la Universidad de Ratisbona , descubrió fotocorrientes demasiado rápidas para ser explicadas por las rodopsinas animales clásicas acopladas a la proteína G. [ 26 ] En colaboración con el electrofisiólogo Georg Nagel del Instituto Max Planck de Fráncfort, demostraron que un solo gen del alga Chlamydomonas producía grandes fotocorrientes al expresarse en el ovocito de una rana. [ 27 ] Para identificar las células que expresaban el gen, sustituyeron la cola citoplasmática de la proteína del alga por una proteína fluorescente YFP, generando así la primera herramienta optogenética de aplicación general. [ 25 ] En el artículo de 2003 afirmaron que «la expresión de ChR2 en ovocitos o células de mamíferos puede utilizarse como una herramienta poderosa para aumentar la concentración citoplasmática de Ca 2+ o para despolarizar la membrana celular , simplemente mediante iluminación».

Karl Deisseroth, del Departamento de Bioingeniería de la Universidad de Stanford, publicó las páginas de su cuaderno de principios de julio de 2004 sobre su experimento inicial que mostraba la activación lumínica de neuronas que expresaban una canalrodopsina. [ 28 ] En agosto de 2005, su equipo de laboratorio, incluidos los estudiantes de posgrado Ed Boyden y Feng Zhang , en colaboración con Georg Nagel, publicó la primera demostración de un sistema optogenético de un solo componente en neuronas [ 29 ] utilizando el mutante canalrodopsina-2(H134R)-eYFP de Georg Nagel, que es el primer mutante de canalrodopsina-2 desde su caracterización funcional por Georg Nagel y Hegemann. [ 25 ]

Zhuo-Hua Pan , de la Universidad Estatal de Wayne , investigando la restauración de la vista en personas ciegas, probó la canalrodopsina en células ganglionares, las neuronas de los ojos humanos que se conectan directamente al cerebro. La primera observación de Pan sobre la activación óptica de neuronas retinianas con canalrodopsina fue en febrero de 2004, según Pan, [ 30 ] cinco meses antes de la observación inicial de Deisseroth en julio de 2004. [ 31 ] De hecho, las neuronas transfectadas se volvieron eléctricamente activas en respuesta a la luz, y en 2005 Zhuo-Hua Pan informó sobre la transfección exitosa in vivo de canalrodopsina en células ganglionares de la retina de ratones y respuestas eléctricas a la fotoestimulación en cultivos de cortes de retina. [ 32 ] Este enfoque finalmente fue realizado en un paciente humano por Botond Roska y colaboradores en 2021. [ 10 ]

En abril de 2005, Susana Lima y Miesenböck informaron del primer uso de la fotoestimulación dirigida genéticamente al receptor P2X2 para controlar el comportamiento de un animal. [ 33 ] Demostraron que la fotoestimulación de grupos de neuronas genéticamente delimitados, como las del sistema dopaminérgico , provocaba cambios de comportamiento característicos en las moscas de la fruta.

En octubre de 2005, Lynn Landmesser y Stefan Herlitze también publicaron el uso de la canalrodopsina-2 para controlar la actividad neuronal en neuronas hipocampales cultivadas y circuitos de la médula espinal de pollo en embriones en desarrollo intactos. [ 34 ] Además, introdujeron por primera vez la rodopsina de vertebrados, un receptor acoplado a proteína G activado por la luz, como una herramienta para inhibir la actividad neuronal mediante el reclutamiento de vías de señalización intracelular también en neuronas hipocampales y en el embrión de pollo en desarrollo intacto. [ 34 ]

Los grupos de Alexander Gottschalk y Georg Nagel crearon el primer mutante ChR2 (H134R) y fueron los primeros en utilizar la canalrodopsina-2 para controlar la actividad neuronal en un animal intacto, demostrando que los patrones motores en el nematodo C. elegans podían ser evocados mediante la estimulación lumínica de circuitos neuronales seleccionados genéticamente (publicado en diciembre de 2005). [ 35 ] En ratones, la expresión controlada de herramientas optogenéticas se logra a menudo con métodos Cre/loxP específicos para cada tipo celular desarrollados para la neurociencia por Joe Z. Tsien en la década de 1990 [ 36 ] para activar o inhibir regiones cerebrales y tipos celulares específicos in vivo . [ 37 ]

En 2007, los laboratorios de Boyden y Deisseroth (junto con los grupos de Gottschalk y Georg Nagel) informaron simultáneamente sobre la inhibición optogenética exitosa de la actividad en neuronas. [ 38 ] [ 39 ] Ese mismo año, los grupos de Georg Nagel y Hegemann comenzaron la manipulación optogenética del AMPc. [ 40 ] En 2014, Avelar et al. informaron sobre el primer gen de rodopsina-guanilil ciclasa de hongos. En 2015, Scheib et al. y Gao et al. caracterizaron la actividad del gen de rodopsina-guanilil ciclasa. Y Shiqiang Gao et al. y Georg Nagel, Alexander Gottschalk lo identificaron como la primera rodopsina 8 TM. [ 41 ]

Descripción

Fig. 1. La canalrodopsina-2 (ChR2) induce actividad impulsada por luz azul temporalmente precisa en neuronas de la corteza prefrontal prelimbica de rata. a) Esquema in vitro (izquierda) que muestra la administración de luz azul y el registro de patch-clamp de célula completa de la actividad evocada por luz de una neurona piramidal fluorescente que expresa CaMKllα::ChR2-EYFP (derecha) en un corte cerebral agudo. b) Esquema in vivo (izquierda) que muestra la administración de luz azul (473 nm) y el registro de unidad única. (abajo a la izquierda) Corte cerebral coronal que muestra la expresión de CaMKllα::ChR2-EYFP en la región prelimbica. La flecha azul claro muestra la punta de la fibra óptica; la flecha negra muestra la punta del electrodo de registro (izquierda). Barra blanca, 100 μm . (abajo a la derecha) Registro de luz in vivo de una neurona de la corteza prefrontal en una rata transducida CaMKllα::ChR2-EYFP que muestra potenciales de acción evocados por la luz ante la aplicación de pulsos de luz azul a 20 Hz (derecha). Recuadro: respuesta representativa de una sola unidad evocada por la luz. [ 42 ]  
Fig . 2. La halorrodopsina (NpHR) silencia de forma rápida y reversible la actividad espontánea in vivo en la corteza prefrontal prelimbica de la rata. (Arriba a la izquierda) Esquema que muestra la administración in vivo de luz verde (532  nm) y el registro de actividad de una sola unidad de una neurona piramidal que expresa CaMKllα::eNpHR3.0-EYFP con actividad espontánea. (Derecha) Traza de ejemplo que muestra que la iluminación continua de 532  nm inhibe la actividad de una sola unidad in vivo . Recuadro: evento representativo de una sola unidad; barra verde: 10 segundos. [ 42 ]
Un nematodo que expresa el canal iónico fotosensible Mac. Mac es una bomba de protones aislada originalmente en el hongo Leptosphaeria maculans y ahora expresada en las células musculares de C. elegans , que se abre en respuesta a la luz verde y causa inhibición hiperpolarizante. Cabe destacar el aumento de longitud corporal que experimenta el gusano cada vez que se expone a la luz verde, presumiblemente causado por los efectos miorrelajantes de Mac. [ 43 ]
Un nematodo que expresa ChR2 en su grupo muscular gubernacular-oblicuo responde a la estimulación con luz azul. La estimulación con luz azul provoca que los músculos gubernaculares-oblicuos se contraigan repetidamente, causando empujes repetitivos de la espícula , como se observaría naturalmente durante la cópula. [ 44 ]

La optogenética proporciona una precisión temporal a escala de milisegundos, lo que permite al experimentador seguir el ritmo del rápido procesamiento de la información biológica. Por definición, la optogenética debe operar en la escala de milisegundos para permitir la adición o eliminación de patrones de actividad precisos dentro de células específicas en el cerebro de animales intactos (véase la Figura 1) y mantenerse al ritmo del control óptico. Esto se puede lograr con registros eléctricos ("optrodos") o con proteínas reporteras de biodetección creadas mediante la fusión de proteínas fluorescentes con proteínas detectoras. Más allá de su impacto científico, la optogenética representa un importante caso de estudio sobre el valor de la conservación ecológica y la importancia de la ciencia básica pura. Estas opsinas fueron estudiadas durante décadas por biofísicos y microbiólogos por sí mismas antes de considerar su valor potencial en neurociencia y enfermedades neuropsiquiátricas. [ 45 ]

Proteínas activadas por la luz: canales, bombas y enzimas

La característica distintiva de la optogenética es la introducción de canales, bombas y enzimas rápidas activadas por luz que permiten la manipulación temporalmente precisa de eventos eléctricos y bioquímicos, manteniendo la resolución del tipo celular mediante el uso de mecanismos de direccionamiento específicos. Entre las opsinas microbianas que pueden utilizarse para investigar la función de los sistemas neuronales se encuentran las canalrodopsinas (ChR2, ChR1, VChR1 y SFO) para excitar neuronas y las canalrodopsinas conductoras de aniones para la inhibición inducida por luz. Recientemente, se han diseñado canales de potasio controlados indirectamente por luz para prevenir la generación de potenciales de acción en neuronas durante la iluminación con luz azul. [ 46 ] [ 47 ] Las bombas de iones impulsadas por la luz también se utilizan para inhibir la actividad neuronal, por ejemplo, la halorrodopsina (NpHR), [ 48 ] las halorrodopsinas mejoradas (eNpHR2.0 y eNpHR3.0, véase la Figura 2), [ 49 ] la arquerrodopsina (Arch), las opsinas fúngicas (Mac) y la bacteriorrodopsina mejorada (eBR). [ 50 ]

También es posible el control optogenético de eventos bioquímicos bien definidos dentro de mamíferos en comportamiento. Partiendo de trabajos previos que fusionaban opsinas de vertebrados a receptores acoplados a proteínas G específicos [ 51 ], se creó una familia de herramientas optogenéticas quiméricas de un solo componente que permitieron a los investigadores manipular dentro de mamíferos en comportamiento la concentración de mensajeros intracelulares definidos como cAMP e IP3 en células objetivo. [ 52 ] Otros enfoques bioquímicos de la optogenética siguieron poco después cuando se logró el control óptico sobre pequeñas GTPasas y adenilil ciclasa en células cultivadas utilizando estrategias novedosas de varios laboratorios diferentes. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Se han descubierto adenilil ciclasas fotoactivadas en hongos y se han utilizado con éxito para controlar los niveles de cAMP en neuronas de mamíferos. [ 56 ] [ 57 ] Las opsinas acopladas a G i/o ( eOPN3 , [ 58 ] Pd CO [ 59 ] ) se utilizaron para inhibir la fusión de vesículas sinápticas en neuronas en respuesta a la luz, silenciando su salida. Este repertorio emergente de actuadores optogenéticos permite un control específico del tipo celular y temporalmente preciso de múltiples ejes de la función celular dentro de animales intactos. [ 60 ]

Hardware para aplicaciones ligeras

Otro factor necesario es el hardware (por ejemplo, fuentes de luz de estado sólido y de fibra óptica integradas) para permitir el control de tipos celulares específicos en animales que se comportan libremente. Lo más común es que esto último se logre ahora utilizando la tecnología de diodos acoplados a fibra óptica introducida en 2007. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Para evitar el uso de electrodos implantados, los investigadores han diseñado formas de inscribir y modificar una "ventana" transparente hecha de zirconia en los cráneos de ratones para permitir que las ondas ópticas penetren más profundamente para estimular o inhibir neuronas individuales. [ 64 ] Para estimular áreas superficiales del cerebro, como la corteza cerebral , se pueden montar fibras ópticas o LED directamente en el cráneo del animal. Se han utilizado fibras ópticas implantadas más profundamente para llevar luz a áreas más profundas del cerebro. [ 65 ] Complementariamente a los enfoques con fibra óptica, se han desarrollado técnicas completamente inalámbricas que utilizan energía suministrada de forma inalámbrica a diodos emisores de luz (LED) colocados en la cabeza para el estudio sin obstáculos de comportamientos complejos en organismos que se comportan libremente. [ 66 ]

Expresión de actuadores optogenéticos

La optogenética también incluye el desarrollo de estrategias de focalización genética, como promotores específicos de células u otros virus condicionalmente activos personalizados, para administrar sondas fotosensibles a poblaciones específicas de neuronas en el cerebro de animales vivos (por ejemplo, gusanos, moscas de la fruta, ratones, ratas y monos). En invertebrados como gusanos y moscas de la fruta, se suplementa cierta cantidad de retinal trans (ATR) con la alimentación. Una ventaja clave de las opsinas microbianas, como se mencionó anteriormente, es que son completamente funcionales sin la adición de cofactores exógenos en vertebrados. [ 63 ]

Técnica

Los tres componentes principales en la aplicación de la optogenética son los siguientes: (A) Identificación o síntesis de una proteína fotosensible (opsina) como la canalrodopsina-2 (ChR2), la halorrodopsina (NpHR), etc.; (B) Diseño de un sistema para introducir el material genético que contiene la opsina en las células para la expresión de la proteína, como la aplicación de la recombinasa Cre o un virus adenoasociado; (C) Aplicación de instrumentos emisores de luz. [ 67 ]

La técnica de la optogenética es flexible y adaptable a las necesidades del experimentador. Las canalrodopsinas selectivas de cationes (p. ej., ChR2) se utilizan para excitar neuronas, mientras que las canalrodopsinas conductoras de aniones (p. ej., GtACR2) inhiben la actividad neuronal. La combinación de estas herramientas en una sola estructura (p. ej., BiPOLES) permite tanto la inhibición como la excitación, dependiendo de la longitud de onda de la iluminación. [ 68 ]

Introducir la opsina microbiana en un subconjunto específico de células es un desafío. Un enfoque común consiste en introducir un vector viral modificado que contiene el gen del actuador optogenético unido a un promotor específico , como CAMKIIα , lo que permite cierto grado de especificidad. [ 69 ] Un enfoque más específico, basado en ratones transgénicos "conductores", expresa la recombinasa Cre , una enzima que cataliza la recombinación entre dos sitios lox-P en un subconjunto específico de células. Al introducir un vector viral modificado que contiene el gen del actuador optogenético entre dos sitios lox-P, solo las células que producen la recombinasa Cre expresarán la opsina microbiana. Esta técnica ha permitido utilizar actuadores optogenéticos modificados sin necesidad de crear una línea completa de animales transgénicos cada vez que se requiere una nueva opsina microbiana. [ 70 ]

Tras la introducción y expresión de la opsina microbiana, se debe acoplar ópticamente una fuente de luz controlada por ordenador a la región cerebral en cuestión. [ 71 ] Se suelen utilizar LED o láseres de estado sólido bombeados por diodos acoplados a fibra (DPSS). Entre los avances recientes se incluye la aparición de dispositivos inalámbricos montados en la cabeza que aplican LED a las áreas objetivo y, como resultado, proporcionan a los animales mayor libertad de movimiento. [ 72 ] [ 73 ]

También se pueden utilizar enfoques basados ​​en fibra para combinar la estimulación óptica y la obtención de imágenes de calcio . [ 65 ] Esto permite a los investigadores visualizar y manipular la actividad de neuronas individuales en animales despiertos y en comportamiento. [ 74 ] También es posible registrar la actividad de múltiples regiones cerebrales profundas simultáneamente utilizando lentes GRIN conectadas mediante fibra óptica a un fotodetector y un fotoestimulador externos. [ 75 ] [ 76 ]

Desafíos y limitaciones técnicas

Expresión selectiva

Uno de los principales problemas de la optogenética es que no todas las células en cuestión expresan el gen de la opsina microbiana al mismo nivel. Por lo tanto, incluso la iluminación con una intensidad de luz definida tendrá efectos variables en las células individuales. La estimulación optogenética de las neuronas en el cerebro es menos controlada a medida que disminuye la intensidad de la luz de la fuente. Debido a esto, sigue siendo difícil dirigir la opsina a compartimentos subcelulares definidos. [ 49 ] [ 77 ] Restringir la opsina a regiones específicas de la membrana plasmática, como dendritas , somas o terminales axónicas, proporciona una comprensión más sólida de los circuitos neuronales. [ 77 ]

Los modelos matemáticos muestran que la expresión selectiva de opsina en tipos celulares específicos puede alterar drásticamente el comportamiento dinámico de los circuitos neuronales. En particular, la estimulación optogenética dirigida preferentemente a las células inhibitorias puede transformar la excitabilidad del tejido neural, afectando también a las neuronas no transfectadas. [ 78 ]

Cinética y sincronización

La canalrodopsina-2 original se cerraba más lentamente que los canales catiónicos típicos de las neuronas corticales, lo que provocaba una despolarización prolongada y una entrada de calcio. [ 79 ] Además, las diferencias entre los patrones de activación natural y optogenética activan sincrónicamente las neuronas que expresan la proteína con la estimulación de luz pulsada, eliminando la posibilidad de actividad secuencial en la población estimulada. Esto no solo dificulta la comprensión de cómo se comunican entre sí las células afectadas, sino también cómo sus propiedades fásicas de activación se relacionan con la función del circuito.

Para superar estos desafíos, la activación optogenética se ha combinado con imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para dilucidar el conectoma , un mapa completo de las conexiones neuronales del cerebro. [ 77 ] [ 80 ] La activación optogenética programada con precisión se utiliza para calibrar la señal hemodinámica retardada ( BOLD ) en la que se basa la fMRI.

espectro de absorción de luz

Las proteínas opsinas que se utilizan actualmente tienen picos de absorción en todo el espectro visible, pero siguen siendo considerablemente sensibles a la luz azul. [ 77 ] Esta superposición espectral dificulta enormemente la combinación de la activación de la opsina con indicadores codificados genéticamente ( GEVI , GECI , GluSnFR , sinapto-pHluorin ), la mayoría de los cuales requieren excitación con luz azul. Las opsinas con activación infrarroja, a un valor de irradiancia estándar, aumentarían la penetración de la luz y mejorarían la resolución mediante la reducción de la dispersión de la luz.

Respuesta espacial

Debido a la dispersión, un haz de luz estrecho que estimula las neuronas en un área de tejido neural puede generar un perfil de respuesta mucho más amplio que el del haz de estimulación. [ 81 ] En este caso, las neuronas pueden activarse (o inhibirse) involuntariamente. Se utilizan herramientas de simulación computacional [ 82 ] [ 83 ] para estimar el volumen de tejido estimulado para diferentes longitudes de onda de luz.

Aplicaciones

El campo de la optogenética ha profundizado en la comprensión científica fundamental de cómo tipos celulares específicos contribuyen a la función de tejidos biológicos como los circuitos neuronales in vivo . En el ámbito clínico, la investigación basada en la optogenética ha aportado conocimientos sobre la restauración mediante luz., [ 84 ] enfermedad de Parkinson [ 85 ] [ 86 ] y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos como autismo , esquizofrenia , abuso de drogas , ansiedad y depresión . [ 50 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] Un tratamiento experimental para la ceguera implica un canal de rodopsina expresado en células ganglionares , estimulado con patrones de luz de gafas diseñadas. [ 90 ] [ 10 ]

Identificación de neuronas y redes específicas

Amígdala

Se han utilizado enfoques optogenéticos para mapear circuitos neuronales en la amígdala que contribuyen al condicionamiento del miedo . [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] Un ejemplo de circuito neuronal es la conexión que se establece desde la amígdala basolateral hasta la corteza prefrontal dorsomedial, donde se han observado oscilaciones neuronales de 4  Hz en correlación con comportamientos de congelación inducidos por el miedo en ratones. Se introdujeron ratones transgénicos con canalrodopsina-2 unida a un promotor de parvalbúmina -Cre que infectó selectivamente las interneuronas ubicadas tanto en la amígdala basolateral como en la corteza prefrontal dorsomedial responsables de las  oscilaciones de 4 Hz. Las interneuronas fueron estimuladas ópticamente generando un comportamiento de congelación y, como resultado, proporcionaron evidencia de que estas  oscilaciones de 4 Hz pueden ser responsables de la respuesta básica al miedo producida por las poblaciones neuronales a lo largo de la corteza prefrontal dorsomedial y la amígdala basolateral. [ 95 ]

Manipulaciones optogenéticas adicionales de la amígdala central (CeA) revelaron el papel de esta región en funciones sensoriomotoras robustas. Utilizando modelos de ratón, la obtención de imágenes de calcio in vivo reveló la activación de poblaciones neuronales que expresan el factor de transcripción Isl1 al inicio de la mordida. La actividad neuronal fue directamente proporcional a la dureza del objeto mordido, lo que sugiere el papel de las neuronas en la modulación de la fuerza. La activación optogenética de las neuronas Isl1 de la CeA reforzó y mejoró los comportamientos de mordida, mientras que la inhibición los perjudicó al reducir la actividad muscular de cierre de la mandíbula. Además, la activación de las proyecciones de Isl1 de la CeA a la formación reticular parvocelular (PCRt) y al núcleo tegmental pedunculopontino (PPtg) resultó en un aumento de la frecuencia y duración de la mordida, lo que sugiere un vínculo entre los estados motivacionales y la respuesta motora. [ 96 ]

Corteza cingulada anterior

También se han utilizado técnicas optogenéticas para investigar las vías del dolor implicadas en el dolor crónico y neuropático. [ 97 ] La corteza cingulada anterior (CCA) es una estructura altamente interconectada dentro del sistema límbico responsable del procesamiento del dolor. La potenciación a largo plazo de estas señales caracteriza el desarrollo del dolor neuropático. [ 98 ] La estimulación de neuronas inhibitorias en la CCA que expresan canalrodopsina-2 resultó en una reducción de las respuestas reflejas de dolor agudo en ratones. Estos estudios muestran que la modulación de las vías inhibitorias implicadas en el procesamiento del dolor proporciona un método viable para controlar el dolor inflamatorio y neuropático. [ 99 ]

bulbo olfatorio

La activación optogenética de las neuronas sensoriales olfativas fue fundamental para demostrar la sincronización en el procesamiento de olores [ 100 ] y el mecanismo de los comportamientos guiados olfativos mediados por neuromodulación (p. ej., agresión , apareamiento ) [ 101 ]. Además, con la ayuda de la optogenética, se ha reproducido evidencia para mostrar que la "imagen residual" de los olores se concentra más centralmente alrededor del bulbo olfatorio , en lugar de en la periferia donde se ubican las neuronas receptoras olfativas. Ratones transgénicos infectados con canal-rodopsina Thy1-ChR2, fueron estimulados con un  láser de 473 nm posicionado transcranealmente sobre la sección dorsal del bulbo olfatorio. La fotoestimulación más prolongada de las células mitrales en el bulbo olfatorio condujo a observaciones de actividad neuronal más duradera en la región después de que la fotoestimulación hubiera cesado, lo que significa que el sistema sensorial olfativo es capaz de experimentar cambios a largo plazo y reconocer diferencias entre olores viejos y nuevos. [ 102 ]

Núcleo accumbens

La optogenética, el comportamiento de mamíferos en movimiento libre, la electrofisiología in vivo y la fisiología de cortes se han integrado para investigar las interneuronas colinérgicas del núcleo accumbens mediante excitación o inhibición directa. A pesar de representar menos del 1% de la población total de neuronas accumbens, estas células colinérgicas son capaces de controlar la actividad de las terminales dopaminérgicas que inervan las neuronas espinosas medianas (MSN) en el núcleo accumbens. [ 103 ] Se sabe que estas MSN accumbens están involucradas en la vía neural a través de la cual la cocaína ejerce sus efectos, ya que se ha demostrado que la disminución de los cambios inducidos por la cocaína en la actividad de estas neuronas inhibe el condicionamiento a la cocaína . Las pocas neuronas colinérgicas presentes en el núcleo accumbens podrían ser objetivos viables para la farmacoterapia en el tratamiento de la dependencia a la cocaína . [ 50 ]

corteza prefrontal

Jaulas para ratas equipadas con conmutadores LED optogenéticos que permiten el estudio in vivo del comportamiento animal durante estimulaciones optogenéticas.

Registros in vivo e in vitro del Laboratorio de Optofisiología de la Universidad de Colorado, Boulder, del Dr. Donald C. Cooper, que muestran neuronas piramidales individuales que expresan CAMKII AAV-ChR2 dentro de la corteza prefrontal que demostraron una salida de potencial de acción de alta fidelidad con pulsos cortos de luz azul a 20  Hz ( Figura 1 ). [ 42 ]

Corteza motora y piriforme

La estimulación optogenética repetida in vivo en animales sanos logró inducir convulsiones. [ 104 ] Este modelo se ha denominado optokindling. Estudios in vitro han revelado una pérdida de la inhibición por retroalimentación en el circuito piriforme debido a una síntesis deficiente de GABA. [ 105 ]

Corazón

La optogenética se aplicó a cardiomiocitos auriculares para terminar las arritmias de onda espiral , que se encuentran en la fibrilación auricular , con luz. [ 106 ] Este método aún está en etapa de desarrollo. Un estudio reciente exploró las posibilidades de la optogenética como método para corregir arritmias y resincronizar el marcapasos cardíaco. El estudio introdujo canalrodopsina-2 en cardiomiocitos en áreas ventriculares de corazones de ratones transgénicos y realizó estudios in vitro de fotoestimulación en ratones con cavidad abierta y cerrada. La fotoestimulación condujo a una mayor activación de las células y, por lo tanto, a un aumento de las contracciones ventriculares que resultaron en un aumento de la frecuencia cardíaca. Además, este enfoque se ha aplicado en la terapia de resincronización cardíaca ( TRC ) como un nuevo marcapasos biológico como sustituto de la TRC basada en electrodos. [ 107 ] Últimamente, la optogenética se ha utilizado en el corazón para desfibrilar arritmias ventriculares con iluminación epicárdica local, [ 108 ] una iluminación generalizada de todo el corazón [ 109 ] o con patrones de estimulación personalizados basados ​​en mecanismos arritmogénicos para reducir la energía de desfibrilación. [ 110 ]

ganglio espiral

La estimulación optogenética del ganglio espiral en ratones sordos restauró la actividad auditiva. [ 111 ] La aplicación optogenética en la región coclear permite la estimulación o inhibición de las células del ganglio espiral (SGN). Además, debido a las características de los potenciales de reposo de las SGN, se han empleado diferentes variantes de la proteína canalrodopsina-2, como Chronos, [ 112 ] CatCh y f-Chrimson. [ 113 ] Las variantes de Chronos y CatCh son particularmente útiles porque pasan menos tiempo en sus estados desactivados, lo que permite una mayor actividad con menos ráfagas de luz azul emitidas. Adicionalmente, el uso de canales desplazados al rojo diseñados como f-Chrimson permite la estimulación con longitudes de onda más largas, lo que disminuye los riesgos potenciales de fototoxicidad a largo plazo sin comprometer la velocidad de activación. [ 114 ] El resultado es que el LED que produce la luz requeriría menos energía y la idea de prótesis cocleares en asociación con fotoestimulación sería más factible. [ 115 ]

Tronco encefálico

La estimulación optogenética de una canalrodopsina excitable por luz roja modificada (ReaChR) expresada en el núcleo motor facial permitió la activación mínimamente invasiva de neuronas motoras efectivas para impulsar los movimientos de los bigotes en ratones. [ 116 ] Un estudio novedoso empleó la optogenética en el núcleo del rafe dorsal para activar e inhibir la liberación dopaminérgica en el área tegmental ventral. Para producir la activación, se infectaron ratones transgénicos con canalrodopsina-2 con un promotor TH-Cre y para producir la inhibición, se añadió la opsina hiperpolarizante NpHR al promotor TH-Cre. Los resultados mostraron que la activación óptica de las neuronas dopaminérgicas condujo a un aumento en las interacciones sociales, y su inhibición disminuyó la necesidad de socializar solo después de un período de aislamiento. [ 117 ]

Sistema visual

El estudio del sistema visual mediante optogenética puede ser complejo. De hecho, la luz utilizada para el control optogenético puede provocar la activación de los fotorreceptores, debido a la proximidad entre los circuitos visuales primarios y estos fotorreceptores. En este caso, la selectividad espacial es difícil de lograr (particularmente en el caso del lóbulo óptico de la mosca). Por lo tanto, el estudio del sistema visual requiere separación espectral, utilizando canales que se activan con longitudes de onda de luz diferentes a las de las rodopsinas dentro de los fotorreceptores (activación máxima a 480  nm para la rodopsina 1 en Drosophila ). La CsChrimson desplazada al rojo [ 118 ] o la canalrodopsina biestable [ 119 ] se utilizan para la activación optogenética de neuronas (es decir, despolarización), ya que ambas permiten la separación espectral. Para lograr el silenciamiento neuronal (es decir, hiperpolarización ), se utiliza una canalrodopsina aniónica descubierta en la especie de alga criptofita Guillardia theta (denominada GtACR1). [ 120 ] puede utilizarse. GtACR1 es más sensible a la luz que otros canales inhibidores, como la clase de bombas de cloruro Halorrodopsina, y confiere una fuerte conductancia. Dado que su pico de activación (515  nm) es cercano al de la Rodopsina 1, es necesario calibrar cuidadosamente la iluminación optogenética, así como el estímulo visual. Los factores a tener en cuenta son la longitud de onda de la iluminación optogenética (posiblemente superior al pico de activación de GtACR1), el tamaño del estímulo (para evitar la activación de los canales por la luz del estímulo) y la intensidad de la iluminación optogenética. Se ha demostrado que GtACR1 puede ser una herramienta inhibidora útil en el estudio optogenético de Drosophila.el sistema visual silenciando la expresión de las neuronas T4/T5. [ 121 ] Estos estudios también pueden realizarse en animales intactos en comportamiento, por ejemplo, para investigar la respuesta optomotora .

sistema sensoriomotor

La inhibición o activación optogenética de neuronas permite evaluar su necesidad y suficiencia, respectivamente, para generar un comportamiento. [ 122 ] Mediante este enfoque, los investigadores pueden diseccionar los circuitos neuronales que controlan la respuesta motora. Al perturbar las neuronas en diversos puntos del sistema sensoriomotor, se ha descubierto el papel de las neuronas descendentes en la generación de comportamientos estereotipados, [ 123 ] cómo la información sensorial táctil localizada [ 124 ] y la actividad de las interneuronas [ 125 ] alteran la locomoción, y el papel de las células de Purkinje en la generación y modulación del movimiento. [ 126 ] Esta es una técnica poderosa para comprender las bases neuronales de la locomoción animal y el movimiento en general.

Control temporal preciso de las intervenciones

Los actuadores optogenéticos disponibles actualmente permiten el control temporal preciso de la intervención requerida (es decir, la inhibición o excitación de las neuronas objetivo) con una precisión que habitualmente alcanza el nivel de milisegundos. [ 127 ] Sin embargo, la precisión temporal varía entre los actuadores optogenéticos, [ 128 ] y depende de la frecuencia e intensidad de la estimulación. [ 81 ]

Ahora se pueden diseñar experimentos en los que la luz utilizada para la intervención se activa mediante un elemento particular del comportamiento (para inhibir el comportamiento), un estímulo incondicionado particular (para asociar algo a ese estímulo) o un evento oscilatorio particular en el cerebro (para inhibir el evento). [ 129 ] [ 130 ] Este tipo de enfoque ya se ha utilizado en varias regiones del cerebro:

Hipocampo

Las ondas agudas y los complejos de ondulación (SWR) son eventos oscilatorios de alta frecuencia distintivos en el hipocampo que se cree que desempeñan un papel en la formación y consolidación de la memoria. Estos eventos se pueden detectar fácilmente siguiendo los ciclos oscilatorios del potencial de campo local registrado en línea . De esta manera, el inicio del evento se puede usar como señal de activación para un destello de luz que se guía de vuelta al hipocampo para inhibir neuronas específicamente durante las SWR y también para inhibir optogenéticamente la oscilación misma. [ 131 ] Este tipo de experimentos de "bucle cerrado" son útiles para estudiar los complejos SWR y su papel en la memoria.

Biología celular/vías de señalización celular

Control optogenético de las fuerzas celulares e inducción de la mecanotransducción. [ 132 ] Las células mostradas reciben una hora de observación simultánea con luz azul que pulsa cada 60 segundos. Esto también se indica cuando el punto azul aparece brevemente en la imagen. La célula se relaja durante una hora sin activación lumínica y luego este ciclo se repite. El recuadro insertado amplía el núcleo celular.

De forma análoga a cómo los canales iónicos naturales activados por luz, como la canalrodopsina-2, permiten el control óptico del flujo iónico, que es especialmente útil en neurociencia, las proteínas de transducción de señales controladas por luz también permiten el control óptico de vías bioquímicas, incluyendo tanto la generación de segundos mensajeros como las interacciones proteína-proteína, lo que es especialmente útil en el estudio de la biología celular y del desarrollo. [ 133 ] En 2002, se demostró el primer ejemplo del uso de fotoproteínas de otro organismo para controlar una vía bioquímica utilizando la interacción inducida por luz entre el fitocromo vegetal y el factor de interacción con el fitocromo (PIF) para controlar la transcripción génica en levadura. [ 2 ] Al fusionar el fitocromo a un dominio de unión al ADN y el PIF a un dominio de activación transcripcional, la activación transcripcional de los genes reconocidos por el dominio de unión al ADN podría ser inducida por la luz. [ 2 ] Este estudio anticipó aspectos del desarrollo posterior de la optogenética en el cerebro, por ejemplo, al sugerir que "la administración dirigida de luz mediante fibra óptica tiene el potencial de dirigirse a células o tejidos seleccionados, incluso dentro de organismos más grandes y opacos". [ 2 ] La literatura ha sido inconsistente en cuanto a si el control de la bioquímica celular con fotoproteínas debe subsumirse dentro de la definición de optogenética, ya que la optogenética en el uso común se refiere específicamente al control de la activación neuronal con opsinas, [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] y como el control de la activación neuronal con opsinas es posterior y utiliza mecanismos distintos del control de la bioquímica celular con fotoproteínas. [ 133 ]

Proteínas fotosensibles utilizadas en diversas vías de señalización celular.

Además de los fitocromos, que se encuentran en plantas y cianobacterias, los dominios LOV ( dominio sensor de voltaje de oxígeno-luz ) de plantas y levaduras y los dominios criptocromo de plantas son otros dominios fotosensoriales naturales que se han utilizado para el control óptico de vías bioquímicas en células. [ 138 ] [ 133 ] Además, se ha diseñado un dominio fotosensorial sintético a partir de la proteína fluorescente Dronpa para el control óptico de vías bioquímicas. [ 133 ] En los dominios fotosensoriales, la absorción de luz está acoplada a un cambio en las interacciones proteína-proteína (en el caso de los fitocromos, algunos dominios LOV, criptocromos y mutantes de Dronpa) o a un cambio conformacional que expone un segmento de proteína unido o altera la actividad de un dominio de proteína unido (en el caso de los fitocromos y algunos dominios LOV). [ 133 ] Las interacciones proteína-proteína reguladas por la luz pueden utilizarse para reclutar proteínas al ADN, por ejemplo, para inducir la transcripción genética o modificaciones del ADN, o a la membrana plasmática, por ejemplo, para activar proteínas de señalización residentes. [ 132 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] CRY2 también se agrupa cuando está activo, por lo que se ha fusionado con dominios de señalización y posteriormente se ha fotoactivado para permitir la activación basada en agrupamiento. [ 144 ] El dominio LOV2 de Avena sativa (avena común) se ha utilizado para exponer péptidos cortos o un dominio proteico activo de manera dependiente de la luz. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] La introducción de este dominio LOV en otra proteína puede regular la función a través del desorden peptídico inducido por la luz. [ 148 ] La proteína asLOV2, que expone optogenéticamente un péptido, también se ha utilizado como andamio para varios sistemas sintéticos de dimerización inducida por luz y disociación inducida por luz (iLID y LOVTRAP, respectivamente). [ 149 ] [ 150 ] Los sistemas pueden utilizarse para controlar proteínas mediante una estrategia de división de proteínas. [ 151 ] Los dominios Dronpa fotodisociables también se han utilizado para encapsular un sitio activo de proteína en la oscuridad, liberarlo tras la iluminación con luz cian y volver a encapsularlo tras la iluminación con luz violeta. [ 152 ]

Control temporal de la transducción de señales mediante luz.

Se está explorando la capacidad de controlar ópticamente las señales durante diferentes duraciones de tiempo para dilucidar cómo las vías de señalización celular convierten la duración de la señal y la respuesta en diferentes salidas. [ 153 ] Las cascadas de señalización naturales son capaces de responder con diferentes salidas a las diferencias en la duración y la dinámica del tiempo del estímulo. [ 154 ] Por ejemplo, el tratamiento de células PC12 con factor de crecimiento epidérmico (EGF, que induce un perfil transitorio de actividad de ERK) conduce a la proliferación celular, mientras que la introducción del factor de crecimiento nervioso (NGF, que induce un perfil sostenido de actividad de ERK) conduce a la diferenciación en células similares a neuronas. [ 155 ] Este comportamiento se caracterizó inicialmente utilizando la aplicación de EGF y NGF, pero el hallazgo se ha replicado parcialmente con entradas ópticas. [ 156 ] Además, se descubrió un bucle de retroalimentación negativa rápido en la vía RAF-MEK-ERK utilizando la activación pulsátil de un RAF fotosensible diseñado con dominios Dronpa fotodisociables. [ 152 ]

Estimulación fotoquímica por ruido optogenético

El grupo de investigación del profesor Elias Manjarrez introdujo la fotoestimulación optogenética con ruido. [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] Esta es una técnica que utiliza luz ruidosa aleatoria para activar neuronas que expresan ChR2. Un nivel óptimo de fotoestimulación optogenética con ruido en el cerebro puede aumentar los potenciales de campo evocados somatosensoriales, la respuesta de frecuencia de disparo de las neuronas piramidales a la estimulación somatosensorial y la amplitud de la corriente de sodio.

Premios

En 2010, la optogenética fue elegida como el "Método del Año" en todos los campos de la ciencia y la ingeniería por la revista de investigación interdisciplinaria Nature Methods [ 160 ] y fue destacada en la revista de investigación académica Science en "Avances de la Década". [ 161 ] [ 162 ] [ 136 ] Ese mismo año, Georg Nagel, Peter Hegemann y Ernst Bamberg recibieron el Premio Wiley en Ciencias Biomédicas [ 163 ] y estuvieron entre los galardonados con el Premio Karl Heinz Beckurts. [ 164 ] Además, Karl Deisseroth recibió el primer Premio HFSP Nakasone por "su trabajo pionero en el desarrollo de métodos optogenéticos para estudiar la función de las redes neuronales subyacentes al comportamiento". [ 165 ]

En 2012, Bamberg, Deisseroth, Hegemann y Nagel fueron galardonados con el Premio Zülch por la Sociedad Max Planck , [ 166 ] y Miesenböck fue galardonado con el Premio Baillet Latour de Salud por "haber sido pionero en enfoques optogenéticos para manipular la actividad neuronal y controlar el comportamiento animal". [ 167 ]

En 2013, Georg Nagel y Hegemann estuvieron entre los galardonados con el Premio Louis-Jeantet de Medicina . [ 168 ] También ese año, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio Brain por "su invención y perfeccionamiento de la optogenética". [ 169 ] [ 170 ]

En 2017, Deisseroth recibió el Premio de Investigación Else Kröner Fresenius por "sus descubrimientos en optogenética y química de tejidos de hidrogel, así como por su investigación sobre la base del circuito neuronal de la depresión". [ 171 ]

En 2018, la Fundación Inamori otorgó a Deisseroth el Premio Kioto por "liderar la optogenética" y "revolucionar la investigación en neurociencia de sistemas". [ 172 ]

En 2019, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron el Premio Rumford de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias en reconocimiento a "sus extraordinarias contribuciones relacionadas con la invención y el perfeccionamiento de la optogenética". [ 173 ]

En 2020, Deisseroth recibió el Premio Heineken de Medicina de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos por el desarrollo de la optogenética y la química de tejidos de hidrogel. [ 174 ] Ese mismo año, Miesenböck, Hegemann y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio Shaw de Ciencias de la Vida y Medicina. [ 175 ]

En 2021, Hegemann, Deisseroth y Dieter Oesterhelt recibieron el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica .

En 2022, el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia otorgó el Premio Louisa Gross Horwitz a Deisseroth, Hegemann y Miesenböck por su investigación que sentó las bases del campo de la optogenética. [ 176 ]

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Lecturas adicionales

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