Orotomida

Las orotomidas son una clase de antimicóticos experimentales . Fueron descubiertas en 2015 por científicos británicos de la compañía farmacéutica F2G Ltd. ^[1] mientras buscaban un nuevo fármaco para la infección por Aspergillus . El descubrimiento se anunció formalmente en la 55.ª reunión de la Conferencia Intercientífica sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) del 17 al 21 de septiembre de 2015 en San Diego, California, ^[2] y se publicó al año siguiente en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias . ^[3] Se descubrió que era eficaz contra las infecciones fúngicas humanas más importantes, incluidas las causadas por Aspergillus , Lemontospora (Scedosporium) prolificans , Fusarium , Penicillium spp. y Taloromyces . El fármaco candidato más prometedor se denomina F901318 y su nombre químico es 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida. F901318 se ha denominado Olorofim . ^[4]

A diferencia de otros fármacos antimicóticos, las orotomidas actúan de forma diferente al detener la biosíntesis de pirimidina en las células fúngicas. Provocan una inhibición reversible de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima que cataliza la conversión de dihidroorotato en orotato . Esta inhibición, a su vez, bloquea el crecimiento de las hifas. Esta acción única lo hace más eficaz que otros fármacos antimicóticos. ^[5] Originalmente denominados serie F3, el nombre se cambió a orotomidas, combinando los nombres del compuesto (dihidroorotato) sobre el que actuaban con el grupo químico (α-cetoamida) al que pertenecen. ^[3]

El Comité de Medicamentos Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó la designación huérfana a F2G para F901318 para el tratamiento de la escedosporiosis el 29 de agosto de 2016, ^[6] y para la aspergilosis invasiva el 14 de octubre de 2016. ^[7] A mayo de 2017, F901318 se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 tardía. ^[8] Se demostró que es útil para la aspergilosis sinopulmonar aguda causada por Aspergillus flavus . ^[9]

Referencias

^ Birch, Michael (19 de septiembre de 2015). "La actividad antifúngica de F901318, un nuevo agente antifúngico de la nueva clase de orotomidas". www.asm.org . Sociedad Estadounidense de Microbiología . Consultado el 8 de octubre de 2017 .
^ Oliver, J.; Law, D.; Sibley, G.; Kennedy, A.; Birch, M. "F901318, un nuevo agente antifúngico de la clase Orotomide: descubrimiento y mecanismo de acción". Sitio web de Aspergillus & Aspergillosis . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
^ ab Oliver, Jason D.; Sibley, Graham EM; Beckmann, Nicola; Dobb, Katharine S.; Slater, Martin J.; McEntee, Laura; du Pré, Saskia; Livermore, Joanne; et al. (2016). "F901318 representa una nueva clase de fármaco antifúngico que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (45): 12809–12814. Bibcode :2016PNAS..11312809O. doi : 10.1073/pnas.1608304113 . PMC 5111691 . PMID 27791100.
^ Wiederhold, Nathan P.; Najvar, Laura K.; Jaramillo, Rosie; Olivo, Marcos; Birch, Michael; Law, Derek; Rex, John H.; Catano, Gabriel; Patterson, Thomas F. (septiembre de 2018). "El orotomida Olorofim es eficaz en un modelo experimental de coccidioidomicosis del sistema nervioso central". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 62 (9). doi :10.1128/AAC.00999-18. ISSN 1098-6596. PMC 6125497 . PMID 29941638.
^ Esperanza, William W.; McEntee, Laura; Livermore, Joanne; Balley, Sarah; Johnson, Adán; Farrington, Nicola; Kolamunnage-Dona, Ruwanthi; Schwartz, Julie; et al. (2017). "Farmacodinamia de las orotomidas contra Aspergillus fumigatus: nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades fúngicas multirresistentes". mBio . 8 (4). e01157-17. doi : 10.1128/mBio.01157-17 . PMC 5565967 . PMID 28830945.
^ «EU/3/16/1713 Designación de medicamento huérfano». Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
^ «EU/3/16/1738 Designación de medicamento huérfano». Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
^ "Perfil del fármaco F 901318". Adis Insight . Springer International Publishing AG . Consultado el 9 de octubre de 2017 .
^ Negri, Clara E; Johnson, Adam; McEntee, Laura; Box, Helen; Whalley, Sarah; Schwartz, Julie A; Ramos-Martín, V; Livermore, Joanne; et al. (abril de 2018). "Farmacodinámica del nuevo agente antifúngico F901318 para la aspergilosis sinopulmonar aguda causada por Aspergillus flavus". The Journal of Infectious Diseases . 217 (7): 1118–1127. doi : 10.1093/infdis/jix479 . PMC 5909626 . PMID 28968675.

[1] Birch, Michael (19 de septiembre de 2015). "La actividad antifúngica de F901318, un nuevo agente antifúngico de la nueva clase de orotomidas". www.asm.org . Sociedad Estadounidense de Microbiología . Consultado el 8 de octubre de 2017 .

[2] Oliver, J.; Law, D.; Sibley, G.; Kennedy, A.; Birch, M. "F901318, un nuevo agente antifúngico de la clase Orotomide: descubrimiento y mecanismo de acción". Sitio web de Aspergillus & Aspergillosis . Consultado el 9 de octubre de 2017 .

[oliver-3] Oliver, Jason D.; Sibley, Graham EM; Beckmann, Nicola; Dobb, Katharine S.; Slater, Martin J.; McEntee, Laura; du Pré, Saskia; Livermore, Joanne; et al. (2016). "F901318 representa una nueva clase de fármaco antifúngico que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (45): 12809–12814. Bibcode :2016PNAS..11312809O. doi : 10.1073/pnas.1608304113 . PMC 5111691 . PMID 27791100.

[4] Wiederhold, Nathan P.; Najvar, Laura K.; Jaramillo, Rosie; Olivo, Marcos; Birch, Michael; Law, Derek; Rex, John H.; Catano, Gabriel; Patterson, Thomas F. (septiembre de 2018). "El orotomida Olorofim es eficaz en un modelo experimental de coccidioidomicosis del sistema nervioso central". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 62 (9). doi :10.1128/AAC.00999-18. ISSN 1098-6596. PMC 6125497 . PMID 29941638.

[5] Esperanza, William W.; McEntee, Laura; Livermore, Joanne; Balley, Sarah; Johnson, Adán; Farrington, Nicola; Kolamunnage-Dona, Ruwanthi; Schwartz, Julie; et al. (2017). "Farmacodinamia de las orotomidas contra Aspergillus fumigatus: nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades fúngicas multirresistentes". mBio . 8 (4). e01157-17. doi : 10.1128/mBio.01157-17 . PMC 5565967 . PMID 28830945.

[6] «EU/3/16/1713 Designación de medicamento huérfano». Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 9 de octubre de 2017 .

[7] «EU/3/16/1738 Designación de medicamento huérfano». Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 9 de octubre de 2017 .

[8] "Perfil del fármaco F 901318". Adis Insight . Springer International Publishing AG . Consultado el 9 de octubre de 2017 .

[9] Negri, Clara E; Johnson, Adam; McEntee, Laura; Box, Helen; Whalley, Sarah; Schwartz, Julie A; Ramos-Martín, V; Livermore, Joanne; et al. (abril de 2018). "Farmacodinámica del nuevo agente antifúngico F901318 para la aspergilosis sinopulmonar aguda causada por Aspergillus flavus". The Journal of Infectious Diseases . 217 (7): 1118–1127. doi : 10.1093/infdis/jix479 . PMC 5909626 . PMID 28968675.