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Articulo de referencia

Plasmodium vivax

Grassi and Feletti, 1890 \n* ''Plasmodium malariae tertianae'' Celli and Sanfelice, 1891 \n* ''Haemamoeba laverani'' var. ''tertiana'' Labbe, 1894 (?)\n* ''Haemosporidium tertia...

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Plasmodium vivax es un parásito protozoario y un patógeno humano . Este parásito es la causa más frecuente y extendida de malaria recurrente . [ 2 ] Aunque es menos virulento que Plasmodium falciparum , el más letal de los cinco parásitos de la malaria humana, las infecciones por P. vivax pueden provocar enfermedad grave y la muerte, a menudo debido a esplenomegalia (un bazo patológicamente agrandado). [ 3 ] [ 4 ] P. vivax es transmitido por el mosquito Anopheles hembra ; los machos no pican. [ 5 ]

Biología

Ciclo vital

Como todos los parásitos de la malaria , P. vivax tiene un ciclo de vida complejo. Infecta a un insecto huésped definitivo , donde se produce la reproducción sexual , y a un vertebrado huésped intermedio, donde se produce la amplificación asexual . En P. vivax , los huéspedes definitivos son los mosquitos Anopheles (también conocidos como vectores ), mientras que los humanos son los huéspedes intermedios asexuales. Durante su ciclo de vida, P. vivax adopta diversas formas físicas (véase más abajo).

Formas asexuales:

  • Esporozoito : Transmite la infección del mosquito al ser humano.
  • Trofozoítos inmaduros (con forma de anillo o de anillo de sello), de aproximadamente un tercio del diámetro de un glóbulo rojo .
  • Trofozoítos maduros: Muy irregulares y delicados (descritos como ameboides ); se observan numerosos procesos pseudópodos . La presencia de finos gránulos de pigmento marrón (pigmento palúdico) o hematina probablemente proviene de la hemoglobina del glóbulo rojo infectado.
  • Esquizontes (también llamados merontes): Del tamaño de un glóbulo rojo normal; por lo tanto, el corpúsculo parasitado se distiende y aumenta de tamaño. Hay aproximadamente dieciséis merozoítos.

Formas sexuales:

  • Gametocitos : Redondos. Los gametocitos de P. vivax se encuentran comúnmente en la sangre periférica humana aproximadamente al final de la primera semana de parasitemia .
  • Gametos : Se forman a partir de gametocitos en los mosquitos.
  • Cigoto : Formado a partir de la combinación de gametos.
  • Ooquiste : Contiene el cigoto, que se desarrolla en esporozoítos.

infección humana

La infección humana por P. vivax se produce cuando un mosquito infectado se alimenta de un ser humano. Durante la alimentación, el mosquito inyecta saliva , junto con esporozoítos, a través de la piel. Una parte de estos esporozoítos llega al hígado . Allí, penetran en las células hepáticas , de las que se alimentan y se reproducen asexualmente, como se describe en la siguiente sección. Este proceso da lugar a miles de merozoítos (células hijas del plasmodio) en el organismo. [ 6 ]

El período de incubación de la infección humana suele oscilar entre diez y diecisiete días, y en ocasiones puede llegar hasta un año. La persistencia de la enfermedad en el hígado permite la reaparición de la infección hasta cinco años después de la eliminación de la fase de los glóbulos rojos y la curación clínica.

etapa hepática

El esporozoito de P. vivax penetra en un hepatocito e inicia su fase de esquizogonia exoeritrocítica . Esta fase se caracteriza por múltiples divisiones nucleares sin segmentación celular. Tras varias divisiones nucleares, la célula parasitaria se segmenta y se forman los merozoitos .

Hay situaciones en las que algunos esporozoítos no comienzan a crecer y dividirse inmediatamente después de entrar en el hepatocito, sino que permanecen en una etapa latente, hipnozoíta , durante semanas o meses. Se cree que la duración de la latencia es variable de un hipnozoíto a otro y se desconocen los factores que finalmente desencadenarán el crecimiento; esto podría explicar cómo una sola infección puede ser responsable de una serie de oleadas de parasitemia o "recaídas". [ 7 ] Se ha asumido que las diferentes cepas de P. vivax tienen su propio patrón y momento característicos de recaída.

Sin embargo, es probable que dicha parasitemia recurrente se esté atribuyendo en exceso a la activación de hipnozoitos. [ 8 ] Dos fuentes recientemente reconocidas, no hipnozoítas, que probablemente contribuyen a la parasitemia periférica recurrente por P. vivax son las formas eritrocíticas en la médula ósea y el bazo . [ 9 ] Entre 2018 y 2021, se informó que grandes cantidades de parásitos no circulantes, no hipnozoítos, ocurren de manera discreta en los tejidos de personas infectadas con P. vivax , con solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito presente en el torrente sanguíneo periférico. Este hallazgo respalda un punto de vista intelectualmente perspicaz y que cambia paradigmas, que había prevalecido desde 2011 (aunque no fue creído entre 2011 y 2018 por la mayoría de los malariólogos y por lo tanto ignorado), de que un porcentaje desconocido de recurrencias de P. vivax son recrudescencias (que tienen un origen de merozoito no circulante o secuestrado), y no recaídas (que tienen una fuente de hipnozoito). Los descubrimientos recientes sobre la distribución de la biomasa del parásito en el cuerpo no dieron origen a esta nueva teoría; era preexistente, como se explicó anteriormente. [ 10 ] Los hallazgos recientes de médula ósea y bazo, etc., simplemente confirman la probable validez de la teoría.

Ciclo eritrocítico
Microfotografías de Plasmodium vivax en frotis sanguíneos finos teñidos con Giemsa. a, b estadios anulares, c–e trofozoítos jóvenes, f–h trofozoítos ameboides, i esquizonte joven, j–l esquizontes en crecimiento, m esquizonte desarrollado, n esquizonte maduro, o gametocito joven, p macrogametocito, r, q microgametocitos. [ 11 ]

P. vivax penetra preferentemente en los glóbulos rojos jóvenes ( reticulocitos ), a diferencia de Plasmodium falciparum que puede invadir los eritrocitos . Para lograr esto, los merozoítos tienen dos proteínas en su polo apical (PvRBP-1 y PvRBP-2). El parásito utiliza los antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fy6) para penetrar en los glóbulos rojos. Este antígeno no se encuentra en la mayoría de los humanos en África Occidental [fenotipo Fy (ab-)]. Como resultado, P. vivax se presenta con menos frecuencia en África Occidental. [ 12 ]

El glóbulo rojo parasitado puede alcanzar hasta el doble del tamaño de un glóbulo rojo normal, y en su superficie se observan los puntos de Schüffner (también conocidos como punteado de Schüffner o gránulos de Schüffner). Estos puntos tienen un aspecto moteado y varían de color, desde rosa claro hasta rojo o rojo amarillento, según se observe con la tinción de Romanovsky . El parásito en su interior suele tener una forma muy irregular (descrita como "ameboide"). Los esquizontes de P. vivax contienen hasta veinte merozoítos . Es raro encontrar células con más de un parásito. Los merozoítos solo se adhieren a los glóbulos rojos inmaduros (reticulocitos), por lo que es inusual observar más del 3% de los eritrocitos circulantes parasitados.

Se detectaron formas eritrocíticas inusuales en algunos casos de un brote en Brasil. [ 13 ]

Etapa de mosquito

El ciclo de vida de los parásitos en los mosquitos incluye todas las etapas de la reproducción sexual:

  1. Infección y gametogénesis
  2. Fertilización
  3. Ookinita
  4. Ooquiste
  5. Esporogonia
Infección por mosquitos y formación de gametos

Cuando una hembra del mosquito Anopheles pica a una persona infectada, los gametocitos y otras fases del parásito se transfieren al estómago del mosquito. Los gametocitos finalmente se desarrollan en gametos , un proceso conocido como gametogonia .

Los microgametocitos se vuelven muy activos y sus núcleos sufren fisión (es decir, amitosis ), dando lugar a 6-8 núcleos hijos cada uno, que se disponen en la periferia. El citoplasma desarrolla proyecciones largas y delgadas similares a flagelos , y luego un núcleo penetra en cada una de estas extensiones. Estas extensiones citoplasmáticas se desprenden posteriormente como gametos masculinos maduros (microgametos). Este proceso de formación de microgametos o gametos masculinos con forma de flagelo se conoce como exflagelación. Los macrogametocitos muestran muy pocos cambios. Desarrollan un cono de recepción en un lado y maduran como macrogametocitos (gametos femeninos).

Fertilización

Los gametos masculinos se mueven activamente en el estómago de los mosquitos en busca de gametos femeninos. Luego, los gametos masculinos penetran en los gametos femeninos a través del cono de recepción. La fusión completa de dos gametos da como resultado la formación de un cigoto . Aquí, la fusión de dos gametos diferentes ocurre, conocida como anisogamia .

El cigoto permanece inactivo durante un tiempo, pero pronto se alarga y adquiere forma vermiforme (similar a un gusano) y movilidad . En este punto se le conoce como ooquineto . Los extremos puntiagudos del ooquineto penetran la pared del estómago y se ubican debajo de su capa epitelial externa . Allí, el cigoto se vuelve esférico y desarrolla una pared quística a su alrededor. Esta pared quística se deriva en parte de los tejidos del estómago y en parte es producida por el propio cigoto. En esta etapa, el cigoto se conoce como ooquiste . El ooquiste absorbe nutrientes y aumenta de tamaño. Los ooquistes sobresalen de la superficie del estómago, dándole una apariencia ampollada. En un mosquito altamente infectado, se pueden observar hasta 1000 ooquistes.

Esporogonia

El núcleo del ooquiste se divide repetidamente para formar una gran cantidad de núcleos hijos. Al mismo tiempo, el citoplasma desarrolla grandes vacuolas y forma numerosas masas citoplasmáticas. Estas masas se alargan y un núcleo hijo migra hacia cada una. Los cuerpos resultantes en forma de hoz se conocen como esporozoítos . Esta fase de multiplicación asexual se denomina esporogonia y se completa en aproximadamente 10 a 21 días. El ooquiste se rompe y los esporozoítos se liberan en la cavidad corporal de los mosquitos. Los esporozoítos finalmente llegan a las glándulas salivales de los mosquitos a través de su hemolinfa . El mosquito se vuelve infeccioso. Las glándulas salivales de un solo mosquito infectado pueden contener hasta 200.000 esporozoítos. Cuando el mosquito pica a una persona sana, miles de esporozoítos se inyectan en la sangre junto con la saliva y el ciclo comienza de nuevo.

Taxonomía

P. vivax se puede dividir en dos clados : uno que parece tener su origen en el Viejo Mundo y otro que se originó en el Nuevo Mundo. [ 14 ] La distinción se puede establecer en función de la estructura de las formas A y S del ARNr . Parece que se produjo una reorganización de estos genes en las cepas del Nuevo Mundo. Aparentemente, se produjo una conversión genética en una cepa del Viejo Mundo y esta cepa dio origen a las cepas del Nuevo Mundo. Aún no se ha determinado el momento en que ocurrió este evento.

Actualmente, ambos tipos de P. vivax circulan en América. El parásito del mono, Plasmodium simium , está relacionado con las cepas del Viejo Mundo, más que con las del Nuevo Mundo.

Se ha propuesto un nombre específico, Plasmodium collinsi , para las cepas del Nuevo Mundo, pero esta sugerencia no ha sido aceptada hasta la fecha.

Misceláneas

Se ha sugerido que P. vivax ha adquirido material genético de los humanos por vía horizontal. [ 15 ]

No se sabe que Plasmodium vivax tenga una tinción de Gram particular (negativa o positiva) y puede aparecer de cualquiera de las dos maneras.

Hay evidencia de que P. vivax está infectado por virus . [ 16 ]

Salud

Número de muertes por malaria

Epidemiología

Incidencia relativa de especies de Plasmodium por país de origen para casos importados a países no endémicos, mostrando que P. vivax (en azul) predomina en áreas que incluyen Asia y América continental. [ 17 ]

Plasmodium vivax se encuentra principalmente en Asia, Latinoamérica y algunas partes de África. [ 18 ] [ 19 ] Se cree que P. vivax se originó en Asia, pero estudios recientes han demostrado que los chimpancés y gorilas salvajes de África central están infectados endémicamente con parásitos estrechamente relacionados con el P. vivax humano. Estos hallazgos indican que el P. vivax humano es de origen africano. [ 20 ] Plasmodium vivax representa el 65% de los casos de malaria en Asia y Sudamérica . [ 21 ] A diferencia de Plasmodium falciparum , Plasmodium vivax es capaz de desarrollarse esporogónicamente [ 22 ] en el mosquito a temperaturas más bajas. [ 23 ] Se ha estimado que 2.500 millones de personas están en riesgo de infección por este organismo. [ 24 ]

Aunque las Américas contribuyen con el 22% del área global en riesgo, las áreas de alta endemicidad generalmente están escasamente pobladas y la región contribuye solo con el 6% de la población total en riesgo. En África, la ausencia generalizada del antígeno Duffy en la población ha asegurado que la transmisión estable se limite a Madagascar y partes del Cuerno de África . Contribuye con el 3,5% de la población global en riesgo. Asia Central es responsable del 82% de la población global en riesgo, con áreas de alta endemicidad que coinciden con poblaciones densas, particularmente en India y Myanmar . El Sudeste Asiático tiene áreas de alta endemicidad en Indonesia y Papúa Nueva Guinea y en general contribuye con el 9% de la población global en riesgo. [ 25 ] En 2019, Khadijetou Lekweiry informó de la primera aparición del parásito en Atar , una ciudad en el norte de Mauritania. [ 26 ]

P. vivax es transmitido por al menos 71 especies de mosquitos. Muchos vectores de vivax prosperan en climas templados , incluso en el norte de Finlandia. Algunos prefieren picar al aire libre o durante el día, lo que dificulta la eficacia de los insecticidas y mosquiteros de interior . Varias especies clave de vectores aún no se han cultivado en laboratorio para un estudio más detallado, y la resistencia a los insecticidas no se ha cuantificado. [ 21 ]

Presentación clínica

La patogenia se produce por la ruptura de glóbulos rojos infectados, lo que provoca fiebre. Los glóbulos rojos infectados también pueden adherirse entre sí y a las paredes de los capilares. Los vasos se obstruyen y privan a los tejidos de oxígeno. La infección también puede causar agrandamiento del bazo. [ 27 ]

A diferencia de P. falciparum , P. vivax puede colonizar el torrente sanguíneo , incluso antes de que el paciente presente síntomas, con parásitos en fase sexual, la forma que ingieren los mosquitos antes de picar a la siguiente víctima. Por consiguiente, el tratamiento inmediato de los pacientes sintomáticos no necesariamente ayuda a detener un brote, como ocurre con la malaria por falciparum, en la que la fiebre se produce a medida que se desarrollan las fases sexuales. Incluso cuando aparecen los síntomas, dado que la enfermedad generalmente no es mortal de inmediato, el parásito continúa multiplicándose. [ 21 ]

Plasmodium vivax puede causar una forma más inusual de malaria con síntomas atípicos . Se sabe que comienza con hipo , [ 28 ] pérdida del gusto , ausencia de fiebre , dolor al tragar , tos y molestias urinarias . [ 29 ]

El parásito puede permanecer latente en el hígado durante días o años, sin causar síntomas y siendo indetectable en los análisis de sangre. Forma hipnozoítos , una pequeña fase que se aloja dentro de una célula hepática . Este nombre deriva de "organismos durmientes". [ 30 ] Los hipnozoítos permiten al parásito sobrevivir en zonas más templadas, donde los mosquitos pican solo durante parte del año. [ 21 ]

Una sola picadura infectada puede desencadenar seis o más recaídas al año, lo que hace que los pacientes sean más vulnerables a otras enfermedades. Otras enfermedades infecciosas, incluida la malaria por Plasmodium falciparum, parecen desencadenar recaídas. [ 21 ]

Complicaciones graves

Las complicaciones graves de la malaria incluyen parásitos latentes en el hígado, insuficiencia orgánica como la insuficiencia renal aguda . Otras complicaciones pueden ser la alteración de la conciencia, anomalías neurológicas, hipoglucemia y presión arterial baja causadas por colapso cardiovascular, ictericia clínica y/u otras disfunciones de órganos vitales y defectos de coagulación. La complicación más grave es, en última instancia, la muerte. [ 31 ]

Prevención

La principal forma de prevenir la malaria es mediante el control de vectores. Existen principalmente tres métodos para controlar el vector: (1) mosquiteros tratados con insecticida, (2) fumigación residual intradomiciliaria y (3) medicamentos antipalúdicos. Los mosquiteros impregnados con insecticida de larga duración (NLD) son el método de control preferido por su rentabilidad. La OMS está elaborando estrategias para garantizar el correcto mantenimiento de los mosquiteros y así proteger a las personas en riesgo. La segunda opción es la fumigación residual intradomiciliaria, cuya eficacia se ha demostrado si se fumiga al menos el 80 % de las viviendas. Sin embargo, este método solo es efectivo durante 3 a 6 meses. Lamentablemente, una desventaja de estos dos métodos es el aumento de la resistencia de los mosquitos a estos insecticidas. Los esfuerzos nacionales de control de la malaria están experimentando cambios rápidos para garantizar que las personas reciban el método de control de vectores más eficaz. Por último, los medicamentos antipalúdicos también pueden utilizarse para prevenir que la infección se convierta en una enfermedad clínica. Sin embargo, también se ha observado un aumento de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos. [ 32 ]

En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró ​​un plan para abordar la malaria por Plasmodium vivax, [ 33 ] como parte de su Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria.

Diagnóstico

Las cepas de P. vivax y P. ovale que han permanecido en EDTA durante más de 30 minutos antes de realizar el frotis sanguíneo tendrán una apariencia muy similar a la de P. malariae [ fuente requerida ], lo cual es una razón importante para avisar al laboratorio inmediatamente después de la extracción de la muestra de sangre, para que puedan procesarla tan pronto como llegue. Los frotis sanguíneos se realizan preferiblemente dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción de sangre y, sin duda, deben realizarse dentro de la hora siguiente a la extracción. El diagnóstico se puede realizar con la prueba rápida de anticuerpos.

Tratamiento

La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria por Plasmodium vivax, [ 34 ] excepto en la región de Irian Jaya ( Nueva Guinea Occidental ) de Indonesia y en la contigua Papúa Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia). La resistencia a la cloroquina es un problema creciente en otras partes del mundo, como Corea [ 35 ] e India.

Cuando la resistencia a la cloroquina es común o cuando la cloroquina está contraindicada, entonces el artesunato es el fármaco de elección, excepto en los EE. UU., donde no está aprobado para su uso. [ 36 ] Cuando se ha adoptado una terapia combinada basada en artemisinina como tratamiento de primera línea para la malaria por P. falciparum , también puede usarse para la malaria por P. vivax en combinación con primaquina para la curación radical. [ 34 ] Una excepción es artesunato más sulfadoxina-pirimetamina (AS+SP), que no es eficaz contra P. vivax en muchos lugares. [ 34 ] La mefloquina es una buena alternativa y en algunos países está más disponible. [ 37 ] Atovacuona-proguanil es una alternativa eficaz en pacientes que no toleran la cloroquina. [ 38 ] La quinina puede usarse para tratar la malaria por vivax, pero se asocia con peores resultados.

Entre el 32 % y el 100 % de los pacientes sufrirán una recaída tras un tratamiento exitoso de la infección por P. vivax si no se administra una cura radical (inactivación de las fases hepáticas). [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

La erradicación de las fases hepáticas se logra administrando primaquina , pero los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa corren el riesgo de hemólisis . [ 42 ] Por lo tanto, la prueba de G6PD es muy importante, tanto en áreas endémicas como en viajeros. [ 43 ] Se requiere un tratamiento de al menos 14 días con primaquina para el tratamiento radical de la malaria por P. vivax . [ 34 ]

La idea de que la primaquina mata los parásitos en el hígado es la suposición tradicional. Sin embargo, se ha sugerido que la primaquina podría, en una medida aún desconocida, inactivar también los merozoítos extrahepáticos no circulantes (se espera que pronto se aclare este punto). [ 44 ]

Tafenoquina

En 2013 se completó un ensayo de fase IIb que estudió un fármaco alternativo de dosis única llamado tafenoquina . [ 45 ] Es una 8-aminoquinolina, de la misma familia que la primaquina, [ 46 ] desarrollada por investigadores del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1970 y probada en ensayos de seguridad. Sin embargo, quedó en el olvido hasta que el impulso para la eliminación de la malaria despertó un nuevo interés en las alternativas a la primaquina. [ 21 ]

Entre los pacientes que recibieron una dosis de 600 mg, el 91 % no presentó recaídas después de 6 meses. Entre los pacientes que recibieron primaquina, el 24 % recayó en un plazo de 6 meses. «Los datos son absolutamente espectaculares», afirma Wells. Idealmente, explica, los investigadores podrán combinar los datos de seguridad de los ensayos previos del Ejército con el nuevo estudio para presentarlos a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para su aprobación. Al igual que la primaquina, la tafenoquina causa hemólisis en personas con deficiencia de G6PD. [ 21 ]

En 2013, los investigadores produjeron "microhígados" humanos cultivados que sustentaban las etapas hepáticas tanto de P. falciparum como de P. vivax y que posiblemente también crearon hipnozoítos. [ 21 ]

Erradicación

El tratamiento masivo de poblaciones con primaquina puede eliminar los hipnozoítos, con la excepción de las personas con deficiencia de G6PD. Sin embargo, el régimen estándar requiere una pastilla diaria durante 14 días para una población asintomática.

Corea

P. vivax es el único parásito de la malaria autóctono de la península coreana. En los años posteriores a la Guerra de Corea (1950-1953), las campañas de erradicación de la malaria lograron reducir el número de nuevos casos de la enfermedad en Corea del Norte y Corea del Sur . En 1979, la Organización Mundial de la Salud declaró a la península coreana libre de malaria por P. vivax, pero la enfermedad resurgió inesperadamente a finales de la década de 1990 y persiste hasta hoy. Varios factores contribuyeron al resurgimiento de la enfermedad, entre ellos, una menor atención al control de la malaria después de 1979, inundaciones y hambruna en Corea del Norte, la aparición de resistencia a los medicamentos y, posiblemente, el calentamiento global . La mayoría de los casos se identifican a lo largo de la Zona Desmilitarizada de Corea . Por lo tanto, la malaria por P. vivax ofrece a las dos Coreas la oportunidad de colaborar en un importante problema de salud que afecta a ambos países. [ 47 ] [ 48 ]

Dianas farmacológicas

Dado que los fármacos que actúan sobre las distintas fases del ciclo de vida del parásito a veces pueden tener efectos secundarios indeseables, es conveniente desarrollar fármacos que actúen sobre proteínas o enzimas específicas esenciales para la supervivencia del parásito o que puedan comprometer su aptitud. Las enzimas de la vía de recuperación de purinas han sido objetivos predilectos para este fin. Sin embargo, debido al alto grado de conservación del metabolismo de las purinas entre el parásito y su huésped, podría existir una posible reactividad cruzada, lo que dificulta el diseño de fármacos selectivos contra el parásito. Para superar este problema, los esfuerzos recientes se han centrado en deducir la función de proteínas hipotéticas huérfanas cuyas funciones se desconocen. Si bien muchas de estas proteínas hipotéticas participan en el metabolismo secundario, su acción terapéutica resultará beneficiosa desde dos perspectivas: especificidad y reducción de la virulencia del patógeno con una mínima o nula reactividad cruzada.

Uso terapéutico

El Plasmodium vivax se utilizó entre 1917 y la década de 1940 para la malarioterapia , es decir, para provocar fiebres muy altas y combatir ciertas enfermedades como la sífilis terciaria. En 1917, el inventor de esta técnica, Julius Wagner-Jauregg , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos. Sin embargo, la técnica era peligrosa, causando la muerte de aproximadamente el 15 % de los pacientes, por lo que ya no se utiliza. [ 49 ]

Véase también

Referencias

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  • Proyecto Atlas de la Malaria