PAK5

La serina/treonina-proteína quinasa PAK 5 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PAK5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La enzima PAK5 es uno de los tres miembros de la familia PAK del Grupo II de quinasas de serina / treonina , ^{[ 8 ] [ 9 ]} y se conserva evolutivamente entre especies. ^{[ 10 ]}

La PAK5 se clonó inicialmente como una quinasa específica del cerebro con una expresión predominante en el cerebro y un papel sugerido en el crecimiento de neuritas en células neuronales . ^{[ 8 ] [ 9 ]} La selectividad de la señalización de PAK5 se reconoció por su capacidad para estimular la quinasa JNK pero no las quinasas p38 o ERK . ^{[ 9 ]}

El gen PAK5, el más largo de la familia PAK, contiene un total de 12 exones , de los cuales cuatro son para la región 5'-UTR y los 8 restantes para la codificación de proteínas (Gen de la revisión). El empalme alternativo de exones del gen PAK5 genera tres transcripciones, y una de ellas codifica una proteína de 719 aminoácidos (Gen de la revisión). El empalme de exones del gen PAK5 murino genera tres transcripciones, dos de las cuales codifican un polipéptido idéntico de 719 aminoácidos, mientras que la transcripción de 2,0 kb es un ARN no codificante con intrón retenido .

De forma similar a PAK4 , PAK5 consta de una quinasa y un motivo de unión interactiva CDC42 / Rac1 (CRIB). ^{[ 11 ]}

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia PAK de serina/treonina quinasas. Se sabe que los miembros de la familia PAK son efectores de las GTPasas Rac/Cdc42, las cuales participan en la regulación de la dinámica del citoesqueleto , la proliferación y la señalización de supervivencia celular . Esta quinasa contiene un motivo de unión interactiva CDC42/Rac1 (CRIB) y se ha demostrado que se une a CDC42 en presencia de GTP.

Esta quinasa se expresa predominantemente en el cerebro. Es capaz de promover el crecimiento de neuritas y, por lo tanto, podría desempeñar un papel en su desarrollo. Esta quinasa se asocia con redes de microtúbulos e induce su estabilización. La localización subcelular de esta quinasa está estrictamente regulada durante la progresión del ciclo celular. Se han descrito variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma proteína. ^{[ 7 ]}

Se ha demostrado que la deleción genética de PAK5 con o sin deleción de PAK6 en ratones está asociada con una locomoción , memoria y aprendizaje defectuosos . ^{[ 12 ] [ 13 ]} PAK5 se coexpresa con DISC1 , un gen de riesgo de psicosis , y es probable que la vía esté involucrada en la modulación de la plasticidad sináptica . ^{[ 14 ]} El nivel fisiológico de PAK5 está vinculado con la actividad física general en ratones, ya que se ha demostrado que la deleción de PAK5 en ratones está asociada con una mayor actividad tras la estimulación con anfetaminas . ^{[ 15 ]} También se ha pensado que PAK5 es una de las variantes genéticas que regulan la expresión génica ( eQTL ) y su expresión se asocia con una secreción de insulina regulada por glucosa inhibida en células INS1. ^{[ 16 ]}

La expresión de PAK5 está regulada positivamente por Aurora-A y tanto PAK5 como Aurora-A están co-regulados positivamente en el carcinoma escamoso de esófago . ^{[ 17 ]} Los niveles de PAK5 están regulados por miR-129 en células de cáncer de hepatocarcinoma , ^{[ 18 ]} y por la unión del ARN largo no codificante Colorectal neoplasia differentially expressed (CRNDE) a miR-186 en células de glioma . ^{[ 19 ]}

PAK5 fosforila Pacsin-1 y Synaptojanin-1 y regula el tráfico de vesículas sinápticas . ^{[ 20 ]} La fosforilación de GATA1 mediada por PAK5 en S161 y S187 contribuye a la transición epitelio-mesenquimal . ^{[ 21 ]} La fosforilación de p120-catenina en S288 por PAK5 juega un papel en la remodelación del citoesqueleto. ^{[ 22 ]} Además del citoplasma , PAK5 también se localiza en las mitocondrias y fosforila BAD en S112. ^{[ 23 ]} PAK5 inhibe la actividad de MARK2/Par1 y modula la dinámica de los microtúbulos. ^{[ 24 ]}

Los niveles de PAK5 están regulados al alza en osteosarcoma , ^{[ 25 ]} carcinomas hepatocelulares , ^{[ 26 ]} cáncer gástrico , ^{[ 27 ]} glioma , ^{[ 28 ]} cáncer de células escamosas de esófago , ^{[ 29 ]} cáncer de colon , ^{[ 30 ]} cáncer de ovario , ^{[ 31 ]} y cáncer de mama . ^{[ 32 ]} También hay ejemplos de mutaciones activadoras de PAK5 con ganancia de función en cáncer de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 33 ]} PAK5 promueve la supervivencia celular y la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia . ^{[ 17 ] [ 31 ] [ 34 ] [ 35 ]}