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enfermedad PASLI

La enfermedad PASLI es un trastorno genético poco frecuente del sistema inmunitario . PASLI significa " mutación activadora p110 delta que causa células T senescentes , linfaden...

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La enfermedad PASLI es un trastorno genético poco frecuente del sistema inmunitario . PASLI significa " mutación activadora p110 delta que causa células T senescentes , linfadenopatía e inmunodeficiencia ". La inmunodeficiencia se manifiesta como infecciones recurrentes que generalmente comienzan en la infancia. Estas incluyen infecciones bacterianas del sistema respiratorio y viremia crónica debido al virus de Epstein-Barr (VEB) y/o al citomegalovirus (CMV). Las personas con la enfermedad PASLI también tienen un mayor riesgo de linfoma asociado al VEB . Los investigadores Carrie Lucas, Michael Lenardo y Gulbu Uzel del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y Sergey Nejentsev de la Universidad de Cambridge , Reino Unido, describieron simultáneamente una mutación que causa esta afección, a la que denominaron síndrome de PI3K delta activado (APDS). [ 1 ] [ 2 ]

Signos y síntomas

Figura 2: Modelo propuesto para los efectos de las sustituciones activadoras (asterisco rojo) en p110δ [ 1 ]

Clínicamente, la enfermedad PASLI se caracteriza por infecciones sinopulmonares recurrentes que pueden provocar daño progresivo en las vías respiratorias. Las personas también presentan linfoproliferación (ganglios linfáticos y bazo agrandados), viremia crónica debida al VEB o al CMV, nódulos linfoides característicos en las superficies mucosas, citopenias autoinmunes y linfoma de células B inducido por el VEB . Es importante destacar que las presentaciones clínicas y la evolución de la enfermedad son variables, con algunos individuos gravemente afectados, mientras que otros muestran poca manifestación de la enfermedad. Esta " expresividad variable ", incluso dentro de la misma familia, puede ser sorprendente y podría explicarse por diferencias en el estilo de vida, la exposición a patógenos , la eficacia del tratamiento u otros modificadores genéticos. [ 1 ] [ 2 ]

Genética

La enfermedad PASLI es causada por mutaciones de ganancia de función en el gen PIK3CD , que significa fosfatidilinositol 3-quinasa, catalítica , delta. [ 3 ] PIK3CD se localiza en el cromosoma humano 1p 36.2 [ 4 ] y codifica la subunidad catalítica p110δ de PI(3)K. La subunidad p110δ es una proteína de 1044 aminoácidos que se expresa predominantemente en leucocitos y desempeña un papel en la inmunidad adaptativa . Las enzimas PI(3)K se activan mediante una variedad de receptores de superficie celular, incluidos los receptores de antígeno en los linfocitos. Una vez activadas, fosforilan los lípidos de inositol en la membrana celular , lo que desencadena eventos de señalización posteriores adicionales.

Una variante de la enfermedad PASLI puede ser causada por una mutación heterocigota en el sitio de empalme del gen PIK3R1 , que codifica las subunidades reguladoras p85α , p55α y p50α de la PI3K. Estos pacientes presentan infecciones sinopulmonares recurrentes y linfoproliferación, exhiben una señalización de PI3K hiperactiva y muestran una expansión y desviación prominentes de las células T CD8+ de sangre periférica hacia células efectoras senescentes y terminalmente diferenciadas con telómeros cortos . [ 5 ]

Figura 1: Dominios de la proteína p110δ; las líneas rojas verticales indican las posiciones de las mutaciones de sustitución. ABD, dominio de unión al adaptador; RDB, dominio de unión a Ras. [ 1 ]

P110δ contiene al menos cinco dominios (figura 1): dominio de unión al adaptador, un dominio de unión a la GTPasa Ras, un dominio C2 de tipo PI(3)K, dominio helicoidal y un dominio quinasa. [ 1 ] Se han identificado mutaciones en múltiples dominios, [ 1 ] aunque parece haber una mutación de transición recurrente (G>A que causa E1021K) en el lóbulo C del dominio quinasa, [ 1 ] [ 2 ] que conduce a la activación constitutiva de la función enzimática. Mutantes específicos de p110δ causan una unión más fuerte a las membranas y alivian la inhibición de la quinasa por proteínas reguladoras. [ 1 ] [ 2 ] Estos cambios parecen afectar al sistema inmunitario a través de la sobreactivación de la vía mTOR descendente. [ 1 ]

Herencia

La enfermedad PASLI se hereda de forma autosómica dominante . Esto significa que basta con tener un único gen anómalo de los padres para padecerla. De las dos copias del gen PIK3CD que porta cada persona, el gen anómalo predomina , aunque el gen PIK3CD correspondiente del otro progenitor sea normal. Además, la herencia dominante implica que la mayoría de las familias con la enfermedad PASLI tienen parientes afectados en cada generación por parte del progenitor portador de la mutación. Existe otro tipo de mutación del gen PIK3CD denominada de novo , que significa que la mutación no se heredó de los padres, sino que surgió espontáneamente en el paciente.

Los hijos de un progenitor portador de la mutación PIK3CD tienen un 50 % de probabilidades de heredarla. En una familia, el riesgo de que cada hijo herede el gen PIK3CD mutado es independiente de si sus hermanos también lo tienen. Por ejemplo, si los tres primeros hijos de una familia tienen la mutación, el siguiente hijo tiene el mismo 50 % de probabilidades de heredarla. Los hijos que no heredan el gen anómalo no desarrollarán la enfermedad PASLI ni transmitirán la mutación.

La variante de la enfermedad PASLI debida a mutaciones en PIK3R1 también se hereda de forma autosómica dominante .

Diagnóstico

Los síntomas clínicos son causados ​​por anomalías inmunológicas (figura 2). Estas incluyen deficiencia de células B de memoria CD27+, sobreexpresión de células B transicionales CD10+ , expansión de células T efectoras (CCR7-), expansión de células T CD8+ senescentes CD57+ y alteraciones en las concentraciones séricas de inmunoglobulinas , en la mayoría de los casos con concentraciones normales o elevadas de IgM y concentraciones reducidas de IgA . [ 1 ] Se necesitan pruebas genéticas para PPASLI/APDS para un diagnóstico preciso y un manejo clínico adecuado. Un diagnóstico gratuito está disponible a través de https://www.invitae.com/en/navigateAPDS/

Tratamiento

Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se basa en la condición clínica de cada paciente. Basándose en la aparente activación de la vía mTOR , Lucas y colaboradores [ 1 ] trataron a pacientes con rapamicina , un inhibidor de mTOR. Esto redujo eficazmente la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía , probablemente al restablecer el equilibrio normal de las células vírgenes, efectoras y de memoria en el sistema inmunitario de los pacientes. Se necesita más investigación para determinar el momento y la dosis más eficaces de este medicamento y para investigar otras opciones de tratamiento. Investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. cuentan actualmente con protocolos clínicos para estudiar nuevos enfoques para el diagnóstico y tratamiento de este trastorno. Novartis ha completado un ensayo clínico con leniolisib (CDZ173). La empresa holandesa Pharming ha obtenido la licencia de leniolisib. [ 6 ] Leniolisib ha sido aprobado por la FDA. Véase https://joenja.com

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G (2014). "Las mutaciones dominantes activadoras de la línea germinal en el gen que codifica la subunidad catalítica p110δ de PI(3)K dan como resultado senescencia de las células T e inmunodeficiencia humana" . Nature Immunology . 15 (1): 88– 97. doi : 10.1038/ni.2771 . PMC 4209962 . PMID 24165795 .  
  2. 1 2 3 4 Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markeli G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debré M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Spehens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinum M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S (2013). "La mutación del gen de la fosfoinositida 3-quinasa δ predispone a la infección respiratoria y al daño de las vías respiratorias" . Science . 342 (6160): 866– 871. Bibcode : 2013Sci...342..866A . doi : 10.1126/science.1243292 . PMC 3930011. PMID 24136356 .  
  3. ↑ "OMIM: FOSFATIDILINOSIOL 3-QUINASA, CATALÍTICA, DELTA; PIK3CD" . OMIM . Universidad Johns Hopkins . Consultado el 8 de diciembre de 2018 .
  4. ↑ Seki N; Nimura Y; Ohira M; Saito T; Ichimiya S; Nomura N; Nakagawara A (1997). "Identificación y asignación cromosómica de un gen humano que codifica una nueva fosfatidilinositol-3 quinasa" . DNA Res . 4 (5): 355– 358. doi : 10.1093/dnares/4.5.355 . PMID 9455486 . 
  5. ↑ Lucas, Carrie L.; Zhang, Yu; Venida, Anthony; Wang, Ying; Hughes, Jason; McElwee, Joshua; Butrick, Morgan; Matthews, Helen; Price, Susan; Biancalana, Matthew; Wang, Xiaochuan; Richards, Michael; Pozos, Tamara; Barlan, Isil; Ozen, Ahmet; Rao, Koneti; Su, Helen; Lenardo, Michael (2014). " Mutación de empalme heterocigota en PIK3R1 causa inmunodeficiencia humana con linfoproliferación debido a la activación dominante de PI3K" . Journal of Experimental Medicine . 211 (13): 2537– 2547. doi : 10.1084/jem.20141759 . PMC 4267241. PMID 25488983 .  
  6. ↑ Clinicaltrials.gov, ID del estudio: NCT00246857, NCT00001467 y NCT02435173