P110δ

La isoforma delta de la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, también conocida como isoforma delta de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) o p110δ , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PIK3CD . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La p110δ regula la función inmunitaria. A diferencia de las otras PI3K de clase IA, p110α y p110β , la p110δ se expresa principalmente en leucocitos (glóbulos blancos). La inactivación genética y farmacológica de la p110δ ha revelado que esta enzima es importante para la función de las células T , las células B , los mastocitos y los neutrófilos . Por lo tanto, la p110δ es una diana prometedora para fármacos destinados a prevenir o tratar la inflamación, la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. ^{[ 8 ]}

Las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) fosforilan la posición OH 3' del anillo de inositol de los lípidos de inositol. Las PI3K de clase I muestran una amplia especificidad de sustrato de lípidos de fosfoinosítidos e incluyen p110α, p110β y p110γ . p110α y p110β interactúan con las proteínas adaptadoras p85 que contienen dominios SH2 / SH3 y con Ras unido a GTP . ^{[ 7 ]}

Al igual que las demás PI3K de clase IA, p110δ es una subunidad catalítica, cuya actividad y localización subcelular están controladas por una subunidad reguladora asociada p85α , p55α, p50α o p85β . No se cree que la subunidad reguladora p55γ se exprese en niveles significativos en las células inmunitarias. No hay evidencia de asociación selectiva entre p110α, p110β o p110δ para ninguna subunidad reguladora en particular. Las subunidades reguladoras de clase IA (denominadas colectivamente aquí p85) se unen a proteínas que han sido fosforiladas en tirosinas . Las tirosina quinasas suelen operar cerca de la membrana plasmática y, por lo tanto, controlan el reclutamiento de p110δ a la membrana plasmática, donde se encuentra su sustrato PtdIns(4,5)P2. La conversión de PtdIns(4,5)P2 a PtdIns(3,4,5)P3 desencadena cascadas de transducción de señales controladas por PKB (también conocida como Akt ), quinasas de la familia Tec y otras proteínas que contienen dominios PH. En las células inmunitarias, los receptores de antígenos , los receptores de citoquinas y los receptores coestimuladores y accesorios estimulan la actividad de la tirosina quinasa y, por lo tanto, todos tienen el potencial de iniciar la señalización de PI3K. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Por razones aún no del todo claras, la proteína p110δ parece activarse con preferencia a las proteínas p110α y p110β en diversas células inmunitarias. A continuación, se presenta un breve resumen de la función de la proteína p110δ en subpoblaciones leucocitarias específicas.

En las células T , se cree que el receptor de antígeno (TCR) y los receptores coestimuladores ( CD28 e ICOS ) son los principales receptores responsables del reclutamiento y la activación de p110δ. La inactivación genética de p110δ en ratones provoca que las células T respondan menos al antígeno, como lo demuestra su reducida capacidad de proliferación y secreción de interleucina 2. La eliminación específica de p110δ en células T ha revelado su papel en las respuestas de anticuerpos. ^{[ 11 ]} Esto puede deberse, en parte, al ensamblaje incompleto de otras proteínas de señalización en la sinapsis inmunológica . El TCR no puede estimular la fosforilación de Akt en ausencia de la actividad de p110δ. ^{[ 12 ]}

p110δ es un regulador de la proliferación y función de las células B. Los ratones deficientes en p110δ presentan respuestas de anticuerpos deficientes . También carecen de dos subconjuntos de células B: células B1 (que se encuentran en cavidades corporales como el peritoneo ) y células B de la zona marginal (que se encuentran en la periferia de los folículos esplénicos). ^{[ 12 ] [ 13 ]}

p110δ controla la liberación por parte de los mastocitos de los gránulos responsables de las reacciones alérgicas . Por lo tanto, la inhibición de p110δ reduce las respuestas alérgicas. ^{[ 14 ]}

Junto con p110γ, p110δ controla la liberación de especies reactivas de oxígeno en los neutrófilos . ^{[ 15 ]}

p110δ controla las respuestas inmunitarias innatas mediadas por el receptor tipo Toll 4 inducidas por lipopolisacáridos en células dendríticas , y los ratones que portan un p110δ inactivo son susceptibles al choque endotóxico mediado por lipopolisacáridos. ^{[ 16 ]}

Las mutaciones hereditarias en el gen PIK3CD que aumentan la actividad catalítica de p110δ causan un síndrome de inmunodeficiencia primaria llamado APDS o PASLI . ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La compañía farmacéutica estadounidense ICOS produjo un inhibidor selectivo de p110δ llamado IC87114. ^{[ 19 ]} Este inhibidor afecta selectivamente las funciones de las células B, los mastocitos y los neutrófilos y, por lo tanto, es un potencial inmunomodulador. ^{[ 20 ]}

El inhibidor de p110δ, idelalisib, fue desarrollado por Gilead Sciences . ^{[ 21 ]} Idelalisib en combinación con rituximab mostró una supervivencia libre de progresión favorable en un ensayo clínico de fase III para la leucemia linfocítica crónica (LLC) en comparación con pacientes que recibieron rituximab y placebo . ^{[ 22 ]}

En julio de 2014, la FDA aprobó el idelalisib como tratamiento para pacientes con LLC. ^{[ 23 ]}

En septiembre de 2017, copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. ^{[ 24 ]}

En septiembre de 2018, la FDA aprobó duvelisib como tratamiento para pacientes con LLC recidivante o refractaria y linfoma folicular (LF) recidivante que hayan recibido al menos dos terapias previas. ^{[ 25 ]}

Un estudio de 2015 reveló que los inhibidores de p110δ tenían como efecto secundario potenciar la respuesta inmunitaria de los ratones contra diversos tipos de cáncer, tanto sólidos como hematológicos . La supervivencia de los ratones con cáncer de mama prácticamente se duplicó y la enfermedad se propagó significativamente menos, con tumores mucho menos numerosos y de menor tamaño. La supervivencia postoperatoria también mejoró. Además, el sistema inmunitario de los sujetos pudo desarrollar una respuesta de memoria eficaz, lo que prolongó la protección. ^{[ 26 ]}

PIK3CD interactúa con PIK3R1 , ^{[ 5 ]} y PIK3R2 . ^{[ 5 ]}

• Inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa