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Modelado farmacocinético basado en la fisiología

Representación gráfica de un modelo fisiológico completo del cuerpo. Aquí, se divide en siete compartimentos de tejidos/órganos: cerebro, pulmones y corazón, páncreas, hígado, i...

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Representación gráfica de un modelo fisiológico completo del cuerpo. Aquí, se divide en siete compartimentos de tejidos/órganos: cerebro, pulmones y corazón, páncreas, hígado, intestino, riñón y tejido adiposo/muscular. Se muestran el flujo sanguíneo, Q, y la concentración, [X], de una sustancia de interés.

La modelización farmacocinética basada en la fisiología (PBPK) es una técnica de modelización matemática que permite predecir la absorción, distribución, metabolismo y excreción ( ADME ) de sustancias químicas sintéticas o naturales en humanos y otras especies animales. La modelización PBPK se utiliza en la investigación farmacéutica y el desarrollo de fármacos, así como en la evaluación de riesgos para la salud en el caso de cosméticos o productos químicos en general.

Los modelos PBPK buscan ser mecanicistas mediante la transcripción matemática de descripciones anatómicas, fisiológicas, físicas y químicas de los fenómenos involucrados en los complejos procesos ADME. Si bien aún presentan un alto grado de simplificación residual y empirismo, su dominio de aplicabilidad es más amplio que el de los modelos farmacocinéticos clásicos basados ​​en funciones empíricas. Aunque los modelos PBPK pueden tener usos puramente predictivos, el desarrollo de herramientas estadísticas bayesianas capaces de manejar modelos complejos ha posibilitado otros usos, como la inferencia estadística . [ 1 ] Esto aplica tanto a la evaluación del riesgo de toxicidad como al desarrollo de fármacos terapéuticos.

Los modelos PBPK intentan basarse a priori en la estructura anatómica y fisiológica del cuerpo y, en cierta medida, en la bioquímica. Suelen ser modelos multicompartimentales , con compartimentos que corresponden a órganos o tejidos predefinidos, con interconexiones que corresponden a flujos sanguíneos o linfáticos (más raramente a difusiones). Se puede escribir un sistema de ecuaciones diferenciales para la concentración o cantidad de sustancia en cada compartimento, y sus parámetros representan flujos sanguíneos, tasa de ventilación pulmonar, volúmenes de órganos, etc., para los cuales se dispone de información en publicaciones científicas. De hecho, la descripción que hacen del cuerpo es simplificada y es necesario encontrar un equilibrio entre complejidad y simplicidad. Además de la ventaja de permitir la incorporación de información a priori sobre los valores de los parámetros, estos modelos también facilitan las transposiciones entre especies o la extrapolación de una vía de administración a otra ( por ejemplo , de inhalación a oral). En la figura de la derecha se muestra un ejemplo de un modelo PBPK de 7 compartimentos, adecuado para describir el destino de muchos solventes en el cuerpo de los mamíferos.

Historia

El primer modelo farmacocinético descrito en la literatura científica [ 2 ] fue, de hecho, un modelo PBPK. Sin embargo, condujo a cálculos intratables en ese momento. El enfoque se desplazó entonces hacia modelos más simples, [ 3 ] para los cuales se podían obtener soluciones analíticas (dichas soluciones eran sumas de términos exponenciales, lo que condujo a simplificaciones adicionales). La disponibilidad de computadoras y algoritmos de integración numérica marcó un renovado interés en los modelos fisiológicos a principios de la década de 1970. [ 4 ] [ 5 ] Para sustancias con cinética compleja, o cuando se requerían extrapolaciones entre especies, los modelos simples eran insuficientes y la investigación continuó en modelos fisiológicos. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Para 2010, cientos de publicaciones científicas habían descrito y utilizado modelos PBPK, y al menos dos empresas privadas han basado su negocio en su experiencia en esta área.

Construcción de un modelo PBPK

Las ecuaciones del modelo siguen los principios de transporte de masa, dinámica de fluidos y bioquímica para simular el destino de una sustancia en el cuerpo. [ 9 ] Los compartimentos se definen generalmente agrupando órganos o tejidos con tasas de perfusión sanguínea y contenido lipídico similares ( es decir, órganos para los que los perfiles de concentración de sustancias químicas en función del tiempo serán similares). Los puertos de entrada (pulmón, piel, tracto intestinal...), los puertos de salida (riñón, hígado...) y los órganos diana para el efecto terapéutico o la toxicidad a menudo se dejan separados. El hueso puede excluirse del modelo si la sustancia de interés no se distribuye en él. Las conexiones entre compartimentos siguen la fisiología ( por ejemplo , el flujo sanguíneo en la salida del intestino va al hígado, etc. ).

Ecuaciones básicas de transporte

La distribución de un fármaco en un tejido puede estar limitada por la velocidad de perfusión o por la permeabilidad. [ 10 ] [ 11 ] La cinética limitada por la velocidad de perfusión se aplica cuando las membranas tisulares no presentan barrera a la difusión. El flujo sanguíneo, suponiendo que el fármaco se transporta principalmente por la sangre, como suele ser el caso, es entonces el factor limitante para la distribución en las diversas células del cuerpo. Esto suele ser cierto para fármacos lipofílicos pequeños . Bajo la limitación de la perfusión, la velocidad instantánea de entrada para la cantidad de fármaco en un compartimento es simplemente igual al caudal volumétrico (sanguíneo) a través del órgano multiplicado por la concentración sanguínea entrante. En ese caso, para un compartimento genérico i , la ecuación diferencial para la cantidad Q i de sustancia, que define la tasa de cambio en esta cantidad, es:

dQidt=Fi(doart−QiPAGiVi){\displaystyle {dQ_{i} \over dt}=F_{i}\left(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}}\right)}

donde F i es el flujo sanguíneo (denominado Q en la figura anterior), C art la concentración de sangre arterial entrante , P i el coeficiente de partición tejido sobre sangre y V i el volumen del compartimento i .

Por lo tanto, el siguiente cuadro muestra un conjunto completo de ecuaciones diferenciales para el modelo de 7 compartimentos que se muestra arriba:

Las ecuaciones anteriores incluyen únicamente términos de transporte y no consideran las entradas ni las salidas. Estas últimas pueden modelarse con términos específicos, como se muestra a continuación.

Entradas del modelo

Es necesario modelar los parámetros de entrada para obtener una descripción precisa de la farmacocinética de una sustancia química. Los siguientes ejemplos muestran cómo escribir las ecuaciones correspondientes.

Ingestión

Cuando se trata de una dosis oral en bolo ( por ejemplo, la ingestión de una tableta), la absorción de primer orden es una suposición muy común. En ese caso, la ecuación intestinal se amplía con un término de entrada, con una constante de velocidad de absorción K a :

dQgramodt=Fgramo(doart−QgramoPAGgramoVgramo)+KaQinortegramo{\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}}

Eso requiere definir una ecuación para la cantidad ingerida y presente en la luz intestinal:

dQinortegramodt=−KaQinortegramo{\displaystyle {dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}}

En ausencia de un compartimento intestinal, la entrada puede realizarse directamente en el hígado. Sin embargo, en ese caso, el metabolismo local en el intestino puede no estar correctamente descrito. El caso de absorción aproximadamente continua ( por ejemplo, a través del agua potable) puede modelarse mediante una tasa de absorción de orden cero (aquí R ing en unidades de masa por unidad de tiempo):

dQgramodt=Fgramo(doart−QgramoPAGgramoVgramo)+Rinortegramo{\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}}

Se puede utilizar un modelo de absorción intestinal más sofisticado. En estos modelos, compartimentos adicionales describen las distintas secciones de la luz intestinal y el tejido. Se pueden tener en cuenta el pH intestinal, los tiempos de tránsito y la presencia de transportadores activos. [ 12 ]

Depósito de piel

La absorción de una sustancia química depositada en la piel también puede modelarse mediante términos de primer orden. En ese caso, lo mejor es separar la piel de los demás tejidos, diferenciar aún más la piel expuesta de la no expuesta, y distinguir la piel viable ( dermis y epidermis) del estrato córneo (la capa superior de la piel expuesta). Este es el enfoque adoptado en [Bois F., Diaz Ochoa JG, Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., en prensa, Enfoques de modelado multiescala para evaluar la seguridad de los ingredientes cosméticos, Toxicology. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026].

El estrato córneo no expuesto simplemente intercambia sustancias con la piel viable subyacente por difusión:

dQsdotúdt=Kpag×Ss×(1−FSmi)×(QstúPAGsdoVsdotú−dosdotú){\displaystyle {dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})}

dóndeKpag{\displaystyle K_{p}}es el coeficiente de partición,Ss{\displaystyle S_{s}}es la superficie total de la piel,FSmi{\displaystyle f_{S_{e}}}la fracción de la superficie cutánea expuesta, ...

Para la piel viable no expuesta:

dQstúdt=Fs(1−FSmi)(doart−QstúPAGsVstú)−dQsdotúdt{\displaystyle {dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}}

Para la capa córnea de la piel expuesta:

dQsdomidt=Kpag×Ss×FSmi×(QsmiPAGsdoVsdomi−dosdomi){\displaystyle {dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})}

para la piel viable expuesta:

dQsmidt=FsFSmi(doart−QsmiPAGsVsmi)−dQsdomidt{\displaystyle {dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}}

dt(QSkin_u) y dt(QSkin_e) se alimentan de la sangre arterial y regresan a la sangre venosa .

Se han publicado modelos de difusión más complejos [referencia para añadir].

Inyección intravenosa

La inyección intravenosa es una vía de administración clínica común . (Por completar)

Inhalación

La inhalación se produce a través de los pulmones y es difícilmente disociable de la exhalación (por completar).

Modelado del metabolismo

Existen diversas formas de modelar el metabolismo. Algunos modelos prefieren una tasa de excreción lineal, lo cual se puede lograr con una ecuación diferencial simple. En otros casos, la ecuación de Michaelis-Menten , como se muestra a continuación, suele ser más apropiada para obtener un resultado más preciso.

v=d[PAG]dt=Vmáximo[S]Kmetro+[S]{\displaystyle v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}}.

Usos del modelado PBPK

Curvas simuladas de concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo tras infusión intravenosa y múltiples dosis orales. El fármaco tiene una semivida de eliminación de 4 horas y un volumen aparente de distribución de 10 litros.
Modelo farmacocinético de fármacos que ingresan a un tumor. (A) Ilustración esquemática de un vaso tumoral que muestra la pérdida de células de músculo liso, la degradación local de la matriz extracelular y el aumento de la permeabilidad del endotelio. (B) Ilustración del modelo farmacocinético que tiene en cuenta el efecto EPR. Las constantes de velocidad kp y kd describen el intercambio con el volumen periférico. Las constantes de velocidad kepr y kb describen la extravasación desde la circulación hacia el tumor y la intravasación de regreso a la circulación, respectivamente. La constante de velocidad kel representa la depuración por los riñones, el MPS y cualquier otro proceso de eliminación no tumoral, de modo que cuando kb = 0, k10 = kepr + kel donde kel es la constante de velocidad de eliminación. (C) Modelo estándar de dos compartimentos con compartimentos central y periférico. c1 y c2 representan la concentración del fármaco en sangre (compartimento central) y tejido normal (compartimento periférico), respectivamente. La constante de velocidad de primer orden k10 describe todas las vías de eliminación, incluyendo la depuración por los riñones, la captación por el MPS y la acumulación tumoral. Las constantes de velocidad de primer orden k12 y k21 describen el intercambio entre los dos compartimentos. Nótese que kp = k12, kd = k21. (D) Modelo de dos compartimentos definido en términos de la cantidad de fármaco, donde Nbl es la cantidad de fármaco en sangre (mg) y Np es la cantidad en tejido periférico (mg). (E) Modelo de tres compartimentos con la adición de un “compartimento” tumoral, donde Nt es la cantidad de fármaco en el tumor. El intercambio con el tumor se describe mediante las constantes de velocidad kepr y kb, respectivamente. La constante de velocidad kel describe las vías de eliminación, incluyendo la depuración por los riñones y la captación por el MPS, pero no incluye la acumulación tumoral. [ 13 ]

Los modelos PBPK son modelos compartimentales como muchos otros, pero presentan algunas ventajas sobre los llamados modelos farmacocinéticos "clásicos", que están menos fundamentados en la fisiología. Los modelos PBPK pueden utilizarse, en primer lugar, para abstraer y, finalmente, conciliar datos dispares (de experimentos fisicoquímicos o bioquímicos, experimentos farmacológicos o toxicológicos in vitro o in vivo , etc. ). También permiten acceder a las concentraciones internas de sustancias químicas o sus metabolitos en el organismo, y en particular en el lugar donde se producen sus efectos, ya sean terapéuticos o tóxicos. Por último, también facilitan la interpolación y extrapolación del conocimiento entre:

  • Dosis: por ejemplo, desde las altas concentraciones que se utilizan habitualmente en experimentos de laboratorio hasta las que se encuentran en el medio ambiente.
  • Duración de la exposición: por ejemplo , de continua a discontinua, o de exposición única a múltiple.
  • Vías de administración: por ejemplo , desde la inhalación hasta la ingestión.
  • Especie: por ejemplo , transposiciones de roedores a humanos, antes de administrar un fármaco por primera vez a sujetos de un ensayo clínico, o cuando los experimentos en humanos se consideran poco éticos, como cuando el compuesto es tóxico sin beneficio terapéutico.
  • Individuos: por ejemplo , de hombres a mujeres, de adultos a niños, de mujeres no embarazadas a mujeres embarazadas.
  • De in vitro a in vivo . [ 14 ]

Algunas de estas extrapolaciones son "paramétricas"  : solo se necesitan cambios en los valores de entrada o parámetros para lograr la extrapolación (esto suele ocurrir con las extrapolaciones de dosis y tiempo). Otras son "no paramétricas" en el sentido de que se requiere un cambio en la estructura del modelo ( por ejemplo , al extrapolar a una mujer embarazada, se deben agregar ecuaciones para el feto).

Debido a la base mecanicista de los modelos PBPK, otro uso potencial de estos modelos es la comprobación de hipótesis. Por ejemplo, si un fármaco presenta una biodisponibilidad oral inferior a la esperada , se pueden evaluar diversas estructuras de modelos (es decir, hipótesis) y valores de parámetros para determinar qué modelos y/o parámetros se ajustan mejor a los datos observados. Si la hipótesis de que el metabolismo intestinal es responsable de la baja biodisponibilidad resulta ser la que mejor se ajusta, entonces los resultados del modelado PBPK respaldan esta hipótesis por encima de las demás evaluadas.

Por lo tanto, el modelado PBPK puede utilizarse, entre otras cosas , para evaluar la participación del transporte mediado por transportadores, la saturación de la depuración, la recirculación enterohepática del compuesto original, la eliminación extrahepática/extradigestiva; una mayor solubilidad in vivo que la predicha in vitro ; retrasos en el vaciamiento gástrico inducidos por fármacos; pérdida intestinal y variación regional en la absorción intestinal. [ 15 ]

Límites y extensiones del modelado PBPK

Cada técnica de modelado tiene sus ventajas y limitaciones. El modelado PBPK no es una excepción. Una limitación es la posibilidad de un gran número de parámetros, algunos de los cuales pueden estar correlacionados. Esto puede generar problemas de identificabilidad y redundancia de parámetros. Sin embargo, es posible (y se hace habitualmente) modelar explícitamente las correlaciones entre parámetros (por ejemplo, las relaciones no lineales entre la edad, la masa corporal, los volúmenes de los órganos y los flujos sanguíneos).

Después de asignar valores numéricos a cada parámetro del modelo PBPK, se suele utilizar software informático especializado o general para integrar numéricamente un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias como las descritas anteriormente, con el fin de calcular el valor numérico de cada compartimento en valores de tiempo específicos (véase Software). Sin embargo, si dichas ecuaciones involucran solo funciones lineales de cada valor compartimental, o bajo condiciones límite (por ejemplo, cuando los valores de entrada permanecen muy pequeños) que garantizan que dicha linealidad se aproxime con precisión, dichas ecuaciones pueden resolverse analíticamente para obtener ecuaciones explícitas (o, bajo esas condiciones límite, aproximaciones muy precisas) para el valor promedio ponderado en el tiempo (TWA) de cada compartimento como una función del valor TWA de cada entrada especificada (véase, por ejemplo, [ 16 ] [ 17 ] ).

Los modelos PBPK pueden basarse, por un lado, en modelos de predicción de propiedades químicas ( modelos QSAR o modelos de química predictiva). Por ejemplo, los modelos QSAR pueden utilizarse para estimar coeficientes de partición. También se extienden a los modelos de biología de sistemas de vías metabólicas, pero no pretenden sustituirlos. Asimismo, son paralelos a los modelos de fisioma , pero no buscan modelar en detalle funciones fisiológicas más allá de la circulación de fluidos. De hecho, los cuatro tipos de modelos mencionados pueden reforzarse mutuamente al integrarse. [ 18 ]

Referencias

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  2. ↑ Teorell, T. (1937). "Cinética de la distribución de sustancias administradas al cuerpo". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 57 : 205–240 .
  3. ↑ Gibaldi M., y Perrier D. (1982). Farmacocinética, Segunda edición, edición revisada y ampliada . Nueva York: Marcel Dekker.
  4. ↑ Bischoff, KB; Dedrick, RL; Zaharko, DS; Longstreth, JA (1971). "Farmacocinética del metotrexato" . Journal of Pharmaceutical Sciences . 60 (8): 1128– 1133. doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID 5127083 . 
  5. ↑ Dedrick, RL; Forrester, DD; Cannon, JN; El Dareer, SM; Mellett, LB (1973). "Farmacocinética de la desaminación de 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina (ARA-C) en varias especies". Farmacología bioquímica . 22 (19): 2405– 2417. doi : 10.1016/0006-2952(73)90342-0 . PMID 4200888 . 
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  10. ↑ Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). "Estimación del coeficiente de permeabilidad mínimo en ratas para la distribución tisular limitada por perfusión en farmacocinética fisiológica de cuerpo entero". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 115 : 1–17 . doi : 10.1016/j.ejpb.2017.01.026 . PMID 28215648. S2CID 3455193 .  
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  13. ↑ Este artículo incorpora texto de D. Wong, Mao Ye, Martin B. Ulmschneider y Peter C. Searson, disponible bajo la licencia CC BY 4.0 . 
  14. ↑ Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Meek B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "Modelado cinético basado en la fisiología (modelado PBK): cumpliendo la agenda de las 3R: informe y recomendaciones del Taller 63a de ECVAM" . Alternatives to Laboratory Animals . 35 (6): 661– 671. doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID 18186671 . S2CID 1247463 .  
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Referencias adicionales:

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  • Reddy M. et al. (2005) Modelado farmacocinético basado en la fisiología  : ciencia y aplicaciones , Wiley-Interscience.
  • Peters SA (2012) Modelado y simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK) , Wiley.

Foros

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