Hispanopedia WikiPBT2 es un ionóforo de zinc seguro para uso humano [ 1 ] y un fármaco experimental candidato. Es un análogo de 8-hidroxiquinolina de segunda generación [ 2 ] destinado a ser un sucesor del clioquinol y un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer [ 3 ] y la enfermedad de Huntington .
Ensayos clínicos
PBT2 fue objeto de tres ensayos clínicos de fase II para la enfermedad de Alzheimer ("EURO", [ 4 ] "IMAGINE" e "IMAGINE EXTENSION") y uno para la enfermedad de Huntington ("REACH2HD"). [ 5 ]
Los resultados de eficacia cognitiva para la enfermedad de Alzheimer fueron mixtos. El ensayo EURO mostró algunas mejoras en las funciones cognitivas, en particular en los dominios de la función ejecutiva, mientras que el estudio IMAGINE no lo hizo. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Aunque no hay evidencia de que PBT2 sea beneficioso en la demencia de Alzheimer, [ 10 ] el número de sujetos tratados con PBT2 para la EA en los ensayos controlados con placebo de fase II (N~76) es limitado y los ensayos no tenían la potencia suficiente para detectar resultados cognitivos. En el ensayo de fase II de PBT2 en la enfermedad de Huntington, aunque el compuesto cognitivo general medido no mejoró, un dominio de la función ejecutiva dentro del compuesto mejoró significativamente. [ 6 ] [ 7 ]
Estudios de fase II en la enfermedad de Alzheimer
PBT2-201 (EURO) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de tres grupos paralelos de 12 semanas (Fase II) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de dos niveles de dosis de PBT2 para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con EA temprana. Se incluyeron setenta y ocho (78) pacientes y todos fueron evaluados en cuanto a seguridad y eficacia. El tratamiento con PBT2 de 50 y 250 mg al día fue bien tolerado en pacientes con EA durante 12 semanas de tratamiento, con cierta evidencia de que la dosis de 250 mg/día de PBT2 puede modular ciertos biomarcadores asociados con la EA, en particular una disminución significativa en los niveles de Abeta en LCR y una mejora en aspectos de la función cognitiva según lo medido por la puntuación z compuesta de la función ejecutiva y la Parte B de la Prueba de Trazado de Senderos (TMT) y las pruebas de Fluidez Categórica. [ 8 ]
PBT2-204 (IMAGINE) fue un estudio de imágenes de amiloide cerebral de 12 meses de duración en el que se administró PBT2 250 mg o placebo a pacientes con EA leve (n=42). Se incluyeron 42 pacientes y se evaluó la seguridad y la eficacia de todos ellos. Se demostró que PBT2 era seguro y muy bien tolerado durante las 52 semanas, con un perfil de eventos adversos equivalente entre los grupos de placebo y tratamiento. No hubo diferencias en los niveles de amiloide cerebral entre los grupos tratados con PBT2 y placebo, según lo medido por PiB. [ 9 ]
PBT2-204-Ext (Extensión) [ 11 ] Treinta y tres (n=33) pacientes continuaron con 250 mg de PBT2 en un estudio de extensión abierto y fueron evaluados en cuanto a seguridad y eficacia, con n=27 pacientes que completaron el estudio. Los hallazgos de seguridad indican que el tratamiento a largo plazo (hasta 104 semanas) con 250 mg de PBT2 fue bien tolerado en pacientes con EA prodrómica o leve. Los hallazgos de seguridad de este estudio son consistentes con los que se esperarían en una población de adultos mayores con EA prodrómica o leve.
Estudio de fase II en HD
PBT2-203 (Reach2HD) [ 5 ] fue un estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de 6 meses en HD. Pacientes con HD en etapa temprana a intermedia (n=109) recibieron PBT2 100 mg, PBT2 250 mg o placebo una vez al día. El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos niveles de dosis de PBT2 (100 mg y 250 mg, una vez al día) en comparación con placebo después de 26 semanas en participantes con HD en etapa temprana a intermedia. Se demostró que PBT2 fue seguro y bien tolerado durante las 26 semanas, con un perfil de eventos adversos equivalente entre los grupos de placebo y PBT2.
Los objetivos secundarios del estudio se centraron en los síntomas o manifestaciones específicas de la enfermedad de Huntington (EH). El objetivo principal de eficacia del estudio fue determinar el efecto de PBT2 sobre la cognición, medida mediante una batería de pruebas cognitivas que incluía la Prueba de Fluidez Categórica, las partes A y B del TMT, la Prueba de Búsqueda en Mapas, la Prueba de Modalidades de Dígitos y Símbolos, la Prueba de Lectura de Palabras de Stroop, la Tarea de Golpeteo Rápido y el MoCA. Los resultados de estas evaluaciones se utilizaron para calcular tres puntuaciones z compuestas de cognición: la puntuación z compuesta principal, la puntuación z compuesta exploratoria y la puntuación z de la función ejecutiva.
PBT2 mostró signos de mejora en algunos aspectos de la función cognitiva en el estudio. La dosis de 250 mg de PBT2, administrada una vez al día, mostró una eficacia mejor y estadísticamente significativa durante el período de tratamiento de 12 semanas en comparación con el placebo para la puntuación principal compuesta de cognición (p=0,020), la puntuación z compuesta de cognición exploratoria (p=0,016), la puntuación Z compuesta de función ejecutiva (p=0,005) y TMT Parte B (p<0,001), una herramienta de evaluación cognitiva. A las 26 semanas, TMT Parte B mejoró de forma estadísticamente significativa (p=0,042) y la puntuación z compuesta de función ejecutiva mostró una tendencia a la mejora. En pacientes con HD temprana (Capacidad Funcional Total 11-13), la puntuación z compuesta de función ejecutiva mejoró de forma estadísticamente significativa (p=0,038).
En general, los resultados indican que se necesitan ensayos más amplios para evaluar completamente el perfil de seguridad y eficacia de PBT2 en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. [ 10 ] [ 5 ]
Otras aplicaciones
Se ha estudiado el PBT2 por su potencial uso en el tratamiento de infecciones con bacterias multirresistentes . [ 12 ] [ 13 ] En combinación con zinc, se ha demostrado que el PBT2 revierte la resistencia a los antibióticos de varios patógenos bacterianos clínicamente significativos, incluidos Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Streptococcus del grupo A (GAS) y Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE), tanto in vitro como en un modelo de infección en ratones . [ 1 ] [ 13 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 Bohlmann, Lisa; De Oliveira, David MP; El-Deeb, Ibrahim M.; Brazel, Erin B.; Harbison-Price, Nichaela; Ong, Cheryl-lynn Y.; Rivera-Hernandez, Tania; Ferguson, Scott A.; Cork, Amanda J.; Phan, Minh-Duy; Soderholm, Amelia T.; Davies, Mark R.; Nimmo, Graeme R.; Dougan, Gordon; Schembri, Mark A.; Cook, Gregory M.; McEwan, Alastair G.; von Itzstein, Mark; McDevitt, Christopher A.; Walker, Mark J.; Kline, Kimberly A. (11 de diciembre de 2018). "Sinergia química entre el ionóforo PBT2 y el zinc revierte la resistencia a los antibióticos" . mBio . 9 (6). doi : 10.1128/mBio.02391-18 . PMC 6299484 . PMID 30538186 .
- ↑ Adlard, Paul A.; Cherny, Robert A.; Finkelstein, David I.; Gautier, Elisabeth; Robb, Elysia; Cortes, Mikhalina; Volitakis, Irene; Liu, Xiang; et al. (2008). "Restauración rápida de la cognición en ratones transgénicos de Alzheimer con análogos de 8-hidroxiquinolina asociada con una disminución de Aβ intersticial" . Neuron . 59 (1): 43– 55. doi : 10.1016/j.neuron.2008.06.018 . PMID 18614028 .
- ↑ Duce, James A.; Tsatsanis, Andrew; Cater, Michael A.; James, Simon A.; Robb, Elysia; Wikhe, Krutika; Leong, Su Ling; Perez, Keyla; et al. (2010). "La actividad de la ferroxidasa de exportación de hierro de la proteína precursora de β-amiloide está inhibida por el zinc en la enfermedad de Alzheimer" . Cell . 142 (6): 857– 67. doi : 10.1016/j.cell.2010.08.014 . PMC 2943017. PMID 20817278 .
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- ^ Lannfelt, L; et al. (2008). " "Seguridad, eficacia y hallazgos de biomarcadores de PBT2 en la terapia dirigida a Abeta como tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer: un ensayo de fase IIa, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo".". Lancet Neurol . 7 (9): 779– 786. doi : 10.1016/s1474-4422(08)70167-4 . PMID 18672400 . S2CID 44765010 .
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{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace ) - 1 2 "Prana Biotech se desploma un 76%; el fármaco fracasa en un estudio sobre el Alzheimer"
- 1 2 "PBT2 sufre un revés en la fase 2 del ensayo clínico sobre el Alzheimer"
- 1 2 Lannfelt, L; et al. (2008). "Seguridad, eficacia y hallazgos de biomarcadores de PBT2 en la terapia dirigida a Abeta como terapia modificadora para la enfermedad de Alzheimer: un ensayo de fase IIa, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo". Lancet Neurol . 7 (9): 779– 786. doi : 10.1016/s1474-4422(08)70167-4 . PMID 18672400 . S2CID 44765010 .
- 1 2 "Prana Biotechnology anuncia los resultados preliminares del ensayo de fase 2 IMAGINE de PBT2 en la enfermedad de Alzheimer" . 31 de marzo de 2014. Archivado del original el 18 de febrero de 2019. Consultado el 3 de abril de 2017 .
- 1 2 "No hay evidencia de que los MPAC (PBT1 o PBT2) sean beneficiosos en la demencia de Alzheimer"
- ↑ "Prana anuncia los resultados de seguridad del ensayo de extensión IMAGINE para el Alzheimer" . 30 de junio de 2015.
- ↑ Universidad de Melbourne (12 de enero de 2022). "Romper la resistencia bacteriana a los antibióticos para rescatar los tratamientos farmacológicos de primera línea" .
- 1 2 Brazel, Erin B.; Tan, Aimee; Neville, Stephanie L.; Iverson, Amy R.; Udagedara, Saumya R.; Cunningham, Bliss A.; Sikanyika, Mwilye; Oliveira, David MP De; Keller, Bernhard; Bohlmann, Lisa; El-Deeb, Ibrahim M. (2022-01-11). " La desregulación de la homeostasis del zinc de Streptococcus pneumoniae rompe la resistencia a la ampicilina en un modelo de infección por neumonía" . Cell Reports . 38 (2) 110202. doi : 10.1016/j.celrep.2021.110202 . ISSN 2211-1247 . PMC 9084593. PMID 35021083. S2CID 245890773 .
- Quinolinoles
- Cloroarenos