IMC1

La proteína del complejo Polycomb BMI-1, también conocida como proteína de dedo anular del grupo Polycomb 4 (PCGF4) o proteína de dedo anular 51 (RNF51), es una proteína que en humanos está codificada por el gen BMI1 ( sitio de integración 1 del virus de la leucemia murina de Moloney específico de células B ). ^{[ 3 ] [ 4 ]} BMI1 es un oncogén de dedo anular Polycomb .

El gen BMI-1 tiene 10,04 kb con 10 exones y es una secuencia altamente conservada entre especies. El gen BMI-1 humano se localiza en el cromosoma 10 (10p11.23). La proteína Bmi-1 consta de 326 aminoácidos y tiene un peso molecular de 36949 Da. Bmi1 tiene un dedo RING en el extremo N-terminal y un dominio hélice-giro-hélice central . ^{[ 5 ]} El dominio del dedo RING es un dominio rico en cisteína (CRD) involucrado en la unión al zinc y contribuye al proceso de ubiquitinación. La unión de bmi-1 al Ring 1B activaría en gran medida la actividad de la ubiquitina ligasa E3. Se indica que tanto el dominio RING como la cola N-terminal extendida contribuyen a la interacción de bmi-1 y Ring 1B. ^{[ 6 ]}

Se ha descrito que BMI1 (homólogo de la región de inserción 1 del linfoma B Mo-MLV) actúa como oncogén al regular p16 y p19 , genes inhibidores del ciclo celular . La eliminación de Bmi1 en ratones provoca defectos en la hematopoyesis , la formación del esqueleto, las funciones neurológicas y el desarrollo del cerebelo . Recientemente, se ha informado que BMI1 se recluta rápidamente en los sitios de daño del ADN, donde permanece durante más de 8 horas. La pérdida de BMI1 conlleva una reparación deficiente y sensible a la radiación de las roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga. ^{[ 7 ]}

Bmi1 es necesario para la división celular eficiente y autorrenovable de las células madre hematopoyéticas adultas , así como de las células madre neurales del sistema nervioso periférico y central adultos. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Sin embargo, es menos importante para la generación de progenie diferenciada. Dado que los cambios fenotípicos en ratones knockout de Bmi1 son numerosos y que Bmi1 tiene una distribución tisular muy amplia, es posible que regule la autorrenovación de otros tipos de células madre somáticas. ^{[ 10 ]}

También se cree que Bmi1 inhibe el envejecimiento en las neuronas mediante la supresión de p53 . ^{[ 11 ]}

La proteína Bmi-1 interactúa con varias vías de señalización que contienen Wnt , Akt , Notch , Hedgehog y tirosina quinasas receptoras (RTK). En la familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT), la inactivación del gen BMI-1 influiría en gran medida en las vías de señalización Notch y Wnt, que son importantes para la formación y el desarrollo de ESFT. ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que Bmi-1 media el efecto de la vía de señalización Hedgehog en la proliferación de células madre mamarias. ^{[ 13 ]} Bmi-1 también regula múltiples factores o genes posteriores. Reprime p19Arf y p16Ink4a. Las células madre neurales y HSC Bmi-1-/- tienen un alto nivel de expresión de p19Arf y p16Ink4a que disminuyó la tasa de proliferación. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Bmi-1 también se indica como un factor clave en el control de la diferenciación y el desarrollo de las células Th2 mediante la estabilización de los factores de transcripción GATA. ^{[ 16 ]}

La sobreexpresión de Bmi1 parece desempeñar un papel importante en varios tipos de cáncer, como el de vejiga, piel, próstata, mama, ovario, colorrectal y neoplasias hematológicas. Su amplificación y sobreexpresión es especialmente pronunciada en los linfomas de células del manto . ^{[ 17 ]} Se ha demostrado que la inhibición de BMI1 inhibe la proliferación del glioblastoma multiforme , ^{[ 18 ]} el cáncer de ovario quimiorresistente , el cáncer de próstata , el cáncer de páncreas y el cáncer de piel . ^{[ 4 ]} La autorrenovación de las células madre del cáncer colorrectal se redujo mediante la inhibición de BMI1. Las células madre del cáncer de colon en xenoinjertos de ratón podrían eliminarse inhibiendo el gen BMI-1, lo que proporciona un nuevo método potencial para tratar el cáncer colorrectal. ^{[ 19 ]}

Según un estudio realizado por médicos canadienses, la pérdida de la expresión del gen BMI1 en las neuronas humanas puede desempeñar un papel directo en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Se ha demostrado que BMI1 interactúa con:

• PHC1 , ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• PHC2 , ^{[ 22 ]}
• ANILLO1 , ^{[ 23 ] [ 24 ]} y
• ZBTB16 , ^{[ 25 ]}

• Lista de genes marcadores de células madre intestinales

• Human BMI1 genome location and BMI1 gene details page in the UCSC Genome Browser.
• Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P35226 (Polycomb complex protein BMI-1) at the PDBe-KB.