Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la fosfodiesterasa 5

Las fosfodiesterasas (PDE) constituyen una superfamilia de enzimas . Esta superfamilia se subdivide en 11 familias, PDE1-PDE11, según sus propiedades reguladoras, secuencias de ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Las fosfodiesterasas (PDE) constituyen una superfamilia de enzimas . Esta superfamilia se subdivide en 11 familias, PDE1-PDE11, según sus propiedades reguladoras, secuencias de aminoácidos , especificidades de sustrato, propiedades farmacológicas y distribución tisular. Su función es degradar segundos mensajeros intracelulares como el monofosfato de adenosina cíclico ( AMPc ) y el monofosfato de guanosina cíclico ( GMPc ), lo que da lugar a diversos procesos biológicos, como el efecto sobre el nivel de calcio intracelular a través de la vía del Ca2 + . [ 1 ]

La fosfodiesterasa 5 ( PDE5 ) se expresa ampliamente en varios tejidos del cuerpo, por ejemplo, cerebro, pulmón, riñón, vejiga urinaria, músculo liso y plaquetas. [ 1 ] Es posible prevenir la hidrólisis de cGMP inhibiendo la PDE5 y, por lo tanto, tratar enfermedades asociadas con niveles bajos de cGMP; por ello, la PDE5 es una diana ideal para el desarrollo de inhibidores. [ 2 ] Se han demostrado los efectos terapéuticos de la inhibición de la PDE5 en varias afecciones cardiovasculares , enfermedad renal crónica y diabetes mellitus . [ 3 ]

Los principales inhibidores de la PDE5 (un subconjunto de los inhibidores de la fosfodiesterasa ) son el sildenafil , el tadalafil , el vardenafil y el avanafil , y aunque todos comparten el mismo mecanismo de acción, cada uno tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas únicas que determinan su idoneidad en diversas condiciones y su perfil de efectos secundarios. [ 3 ]

General

El genoma humano contiene al menos 21 genes involucrados en la determinación de los niveles intracelulares de cAMP y cGMP mediante la expresión de proteínas fosfodiesterasas o PDE. Estas PDE se agrupan en al menos 11 subfamilias funcionales, denominadas PDE1-PDE11. [ 4 ] Las PDE son enzimas que hidrolizan el adenosín 3,5-monofosfato cíclico (cAMP) y el guanosín 3,5-monofosfato cíclico (cGMP), que son segundos mensajeros intracelulares , en AMP y GMP. Estos segundos mensajeros controlan muchos procesos fisiológicos. [ 5 ] El cAMP se forma a partir de ATP por la enzima adenilil ciclasa y el cGMP se forma a partir de GTP por la enzima guanilil ciclasa , que están unidas a la membrana o son solubles en el citosol . Cuando es soluble , funciona como un receptor para el óxido nítrico (NO) (véase la figura 1). [ 6 ] La formación de cGMP inicia varias reacciones en el cuerpo, incluyendo la influencia en los canales iónicos de cGMP , las proteínas de unión a cGMP y la proteína quinasa G (PKG). El efecto sobre PKG reduce los niveles de calcio, lo que conduce a la relajación de los músculos lisos (ver figura 2). [ 7 ] La enzima PDE5 es específica para cGMP , lo que significa que solo hidroliza cGMP pero no cAMP. [ 8 ] La selectividad está mediada a través de una intrincada red de enlaces de hidrógeno que es favorable para cGMP pero desfavorable para cAMP en PDE5. [ 9 ] Mediante la inhibición de la enzima PDE5, la concentración de cGMP aumentará y, por lo tanto, puede aumentar la relajación de los músculos lisos. [ 7 ] PDE5 tiene solo un subtipo, PDE5A, del cual hay 4 isoformas en humanos llamadas PDE5A1-4. [ 8 ] La diferencia en las isoformas PDE5A1-3 se encuentra únicamente en el extremo 5´ del ARNm y el correspondiente extremo N-terminal de la proteína. [ 10 ]

Figura 1: Efecto de la enzima PDE5
Figura 2. Formación de cGMP y su efecto en el cuerpo.

Distribución de PDE5 en el cuerpo

En humanos, la distribución de las isoformas PDE5A1 y PDE5A2 es la misma y se pueden encontrar en el cerebro , tejido pulmonar , corazón , hígado , riñones , vejiga , próstata , uretra , pene , útero y músculos esqueléticos . PDE5A2 es más común que PDE5A1. PDE5A3 no está tan extendida como las otras dos isoformas, y solo se encuentra en tejidos musculares lisos ; se encuentra en el corazón , vejiga , próstata , uretra , pene y útero . [ 10 ] [ 11 ] La distribución exacta de la isoforma PDE5A4 no se encontró en la literatura. La enzima PDE5 en humanos también se ha detectado en plaquetas , células epiteliales gastrointestinales , células de Purkinje del cerebelo , [ 12 ] cuerpo cavernoso , [ 5 ] páncreas , [ 13 ] placenta y colon, [ 4 ] cuerpo cavernoso del clítoris, así como músculo liso y epitelio vaginal. [ 11 ]

Estructura de EDP y SAR

Las enzimas PDE están compuestas por 3 dominios funcionales: un dominio de pliegue de ciclina N-terminal , un dominio helicoidal de enlace y un dominio de haz helicoidal C-terminal (véase la figura 3). [ 9 ] El sitio activo es una cavidad profunda en la unión de los 3 subdominios y está revestido con residuos altamente conservados entre los isotipos de PDE. [ 14 ] La cavidad tiene aproximadamente 15 Å de profundidad y la abertura es de aproximadamente 20 por 10 Å. El volumen del sitio activo se ha calculado entre 875 y 927 Å 3 . [ 14 ] El sitio activo de PDE5 se ha descrito como subdividido en 3 regiones principales basándose en su estructura cristalina en complejo con sildenafil : [ 7 ]

  • Sitio M: contiene iones de zinc y magnesio . La función de estos iones es estabilizar la estructura y activar el hidróxido para mediar la reacción. Los inhibidores actuales de la PDE5 no interactúan con los iones metálicos, a diferencia del cGMP . Las interacciones directas o indirectas podrían mejorar la potencia de futuros inhibidores. [ 9 ]
  • Bolsillo Q: se cree que el grupo guanidina del cGMP se une en esta región, ya que el bolsillo Q aloja el grupo pirazolopirimidinona (véase la figura 4) del sildenafil . La pirazolopirimidinona del sildenafil imita la de la guanina en el cGMP y tiene las mismas características de donador y aceptor de enlaces de hidrógeno, formando un enlace de hidrógeno bidentado con Q817. Card et al. describen el bolsillo Q como subdividido en 3 partes: [ 14 ]
    • Una silla de montar formada por la glutamina conservada (Q817 en PDE5A, Q443 en PDE4B y Q369 en PDE4D) y la pinza P (una pinza hidrofóbica en el lado estrecho del bolsillo de los sitios activos, formada por glutamina selectiva para purinas invariante y un par de residuos conservados). [ 14 ]
    • 2 bolsillos estrechos e hidrofóbicos , Q1 y Q2, compuestos principalmente por residuos hidrofóbicos que flanquean el punto de silla. [ 14 ]
  • Región L: el grupo metilpiperazina (véase la figura 4) del sildenafil está rodeado por los residuos Tyr 664, Met 816, Ala 823 y Gly 819, y los residuos 662-664 forman una tapa sobre el bolsillo que estrecha la entrada al sitio activo de la PDE5.

Jeon et al. [ 9 ] también describen un cuarto bolsillo llamado bolsillo H que es hidrofóbico y aloja el grupo etoxifenilo del sildenafil. Los 3 inhibidores de la PDE5 que ya están en el mercado, sildenafil , tadalafil y vardenafil , ocupan parte del sitio activo, principalmente alrededor del bolsillo Q y a veces también el bolsillo M y los 3 interactúan con el sitio activo de 3 maneras importantes:

  1. interacción entre los iones metálicos mediada a través del agua
  2. enlace de hidrógeno con el punto de silla del bolsillo Q
  3. interacción hidrofóbica con residuos hidrofóbicos que recubren la cavidad del sitio activo. [ 14 ]

También se ha descrito que la interacción hidrofóbica con los bolsillos Q1 y Q2 es importante para la potencia del inhibidor y que las diferencias entre los isotipos de PDE en el bolsillo Q2 pueden ser explotadas para la selectividad entre isotipos. [ 14 ]

Figura 3: Aquí se observa el vardenafilo (amarillo) en complejo con la PDE5. Violeta: dominio N-terminal, gris: dominio de enlace, azul: dominio C-terminal; también se pueden observar iones de magnesio y zinc. Código de referencia PDB 1XP0. [ 9 ] Imagen producida por Cn3D12 de ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?form=6&db=t&Dopt=s&uid=31153 ) [ 15 ]
Figura 4: Sildenafilo. El azul muestra el grupo metilpiperazina, el naranja el grupo etoxifenilo y el naranja y el verde juntos representan el grupo pirazolopirimidinona.

Papel en las enfermedades

Disfunción eréctil

Los fármacos que inhiben la PDE5, como el sildenafil , el tadalafil y el vardenafil , se han utilizado para el tratamiento de la disfunción eréctil . [ 16 ] Estos inhibidores aumentan el cGMP, provocan la relajación del músculo liso y, en consecuencia, causan la erección del pene [ 9 ] durante la estimulación sexual. [ 17 ]

Hipertensión arterial pulmonar

Se ha observado una regulación positiva de la expresión del gen PDE5 en modelos animales de hipertensión pulmonar, y se cree que contribuye a la vasoconstricción en el pulmón. [ 3 ] Varios ensayos controlados aleatorios que investigan el uso de inhibidores de la PDE5 en la hipertensión arterial pulmonar, un subtipo de hipertensión pulmonar, han demostrado sus potentes efectos en la reducción de la hipertensión pulmonar y la remodelación vascular, así como en la mejora de los síntomas y la mortalidad en pacientes con esta afección. [ 3 ] [ 7 ] [ 18 ] Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con un inhibidor de la PDE5 mejora la vía del péptido natriurético-cGMP, regula negativamente la vía de señalización de Ca 2+ y altera el tono vascular en las arterias pulmonares en modelos de ratas. [ 9 ]

Hiperplasia prostática benigna

Desde 2011, el agente de acción prolongada tadalafilo está autorizado para el tratamiento de los síntomas urinarios resultantes de la hiperplasia prostática benigna. [ 3 ]

Indicaciones futuras para los inhibidores de la PDE5

Enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de la PDE5 tienen efectos de amplio alcance sobre el sistema cardiovascular, más allá de su influencia hemodinámica aguda. Por ejemplo, se ha demostrado que mejoran varios parámetros de la función endotelial. [ 3 ] Cada vez se evalúa más su uso en el tratamiento de la hipertensión sistémica (incluida la hipertensión resistente al tratamiento), la cardioprotección , la insuficiencia cardíaca y la enfermedad arterial periférica . [ 3 ]

Insuficiencia cardiaca

PDE5 inhibitors have shown promise in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction through several beneficial effects on lung vasculature, cardiac remodelling and diastolic function.[3] A study showed that effective treatment of pulmonary arterial hypertension with sildenafil improved functional capacity and reduced right ventricular mass in patients. The effects on right ventricular remodeling were significantly greater in comparison with the non-selective endothelial receptor antagonist bosentan.[7] However, PDE5 inhibitors may be harmful in patients with heart failure with preserved ejection fraction due to potential negative inotropic effects.[3]

Chronic kidney disease

Experimental studies in animals have shown that PDE5 inhibitors may reverse kidney damage independently of their effects on blood pressure through intra-renal mechanisms.[3] In humans, PDE5 inhibitors have also been shown to reduce proteinuria, a marker of kidney damage.[3] However, the successful introduction of SGLT2 inhibitors and endothelin receptor antagonists to the field of renal therapeutics makes the development of PDE5 inhibitors for this purpose unlikely.[3]

Diabetes mellitus

PDE5 inhibitors have been shown to have various macrovascular, microvascular and metabolic benefits in diabetes mellitus,[3] and in a large study of men with type 2 diabetes mellitus the agents were found to significantly reduce patients' risk of death from any cause.[19] It is unclear to what extent this observation reflects the protective effects of PDE5 inhibitors against cardiovascular and renal disease.[3]

Raynaud's phenomenon

Se ha demostrado que el sildenafil es al menos tan eficaz como los bloqueadores de los canales de calcio en el tratamiento del fenómeno de Raynaud (FR) grave asociado a esclerosis sistémica y ulceración digital. [ 3 ] Tras cuatro semanas de tratamiento con sildenafil, los sujetos presentaron una reducción en la frecuencia y duración medias de los ataques de Raynaud y una disminución significativa en la puntuación media de la condición de Raynaud. La velocidad del flujo sanguíneo capilar también aumentó en cada paciente, y la velocidad media del flujo capilar de todos los pacientes aumentó significativamente. Estos resultados se obtuvieron sin reducciones significativas de la presión arterial sistémica . [ 7 ] Sin embargo, los efectos terapéuticos de los inhibidores de la PDE5 en el FR primario (idiopático) están menos definidos. [ 3 ]

Ataque

Se ha demostrado que el sildenafil mejora significativamente el acoplamiento neurovascular sin afectar el flujo sanguíneo cerebral general al aumentar los niveles cerebrales de cGMP, induciendo neurogénesis y reduciendo los déficits neurológicos en ratas 2 o 24 horas después de un accidente cerebrovascular. Estos datos experimentales sugieren que los inhibidores de la PDE5 pueden tener un papel en la promoción de la recuperación tras un accidente cerebrovascular . [ 7 ] [ 9 ] [ 11 ] Sin embargo, los estudios en humanos siguen siendo inconclusos. [ 3 ]

eyaculación precoz

Según estudios recientes, la adición de inhibidores de la PDE5 a los fármacos ISRS (p. ej., paroxetina) para el tratamiento de la eyaculación precoz podría resultar en un mejor control eyaculatorio. [ 11 ] El posible mecanismo se basa en el sistema de transducción de óxido nítrico (NO)/cGMP como mediador central y periférico de la neurotransmisión nitrérgica inhibitoria no adrenérgica y no colinérgica en el sistema urogenital. [ 16 ]

Trastorno de excitación sexual femenina

La PDE5 se expresa en el cuerpo cavernoso del clítoris y en el músculo liso y el epitelio vaginal. Por lo tanto, es posible que los inhibidores de la PDE5 puedan afectar el trastorno de la excitación sexual femenina, pero se necesita más investigación. Se ha demostrado que se producen niveles elevados de cGMP en células de músculo liso vaginal humano cultivadas y tratadas con un inhibidor de la PDE5, lo que sugiere la participación del eje NO/cGMP en la respuesta sexual femenina. [ 11 ]

Trastorno por agotamiento sexual

La similitud de muchos inhibidores de la PDE5 con la estructura de muchos análogos de la cafeína que también son antagonistas de la adenosina sugiere que, en el futuro, podría ser posible diseñar un inhibidor de la PDE5 que, al igual que la cafeína, también sea un antagonista de la adenosina.

Descubrimiento

La PDE5 es una enzima que se purificó por primera vez en 1980 a partir del pulmón de una rata. [ 20 ] La PDE5 convierte el cGMP intracelular en el nucleótido GMP. [ 21 ] Muchos tejidos contienen PDE5, como los pulmones, los riñones, el cerebro, las plaquetas, el hígado, la próstata, la uretra, la vejiga y los músculos lisos. Debido a la localización de la PDE5 en el tejido muscular liso, se desarrollaron inhibidores para el tratamiento de la disfunción eréctil junto con la hipertensión pulmonar . [ 1 ] [ 2 ]

El sildenafil se introdujo inicialmente para ensayos clínicos en 1989. Fue el resultado de una extensa investigación sobre agentes químicos dirigidos a la PDE5 que podrían ser eficaces en el tratamiento de la cardiopatía coronaria . [ 22 ] El sildenafil no demostró ser eficaz para la cardiopatía coronaria, pero se descubrió un efecto secundario interesante: una erección del pene . Este efecto secundario pronto se convirtió en el principal campo de investigación. [ 23 ] El inhibidor es altamente selectivo para la familia PDE5. [ 22 ]

El sildenafil es un prototipo de inhibidores de la PDE5 que Pfizer lanzó como Viagra . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1998 como el primer medicamento oral para la disfunción eréctil. Posteriormente, en 2005, fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. [ 2 ] El vardenafilo y el tadalafilo fueron descubiertos en 1990. Estos fármacos surgieron de programas de investigación centrados en la búsqueda de inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y disfunción eréctil. Los dos inhibidores de la PDE5 pronto se convirtieron en tratamientos para estas afecciones. [ 22 ] [ 23 ]

El tadalafilo es el inhibidor más versátil y tiene la vida media más larga, de 17,5 horas. Esto permite un margen terapéutico más amplio y, por lo tanto, suele ser un fármaco más conveniente que otros con un margen terapéutico más corto. El tadalafilo tiene mayor biodisponibilidad (80 %) que el sildenafilo (40 %) y el vardenafilo (15 %), pero su absorción es lenta, aproximadamente 2 horas en comparación con los 50 minutos del sildenafilo. El vardenafilo es conocido principalmente por su potencia. [ 24 ]

Debido a los graves efectos adversos y a la insatisfacción de los pacientes con las opciones terapéuticas actuales, recientemente se han aprobado otros inhibidores para uso clínico. Estos inhibidores son udenfil, avanafil, lodenafil y mirodenafil. [ 25 ]

Desarrollo

Actividad biológica

Erección del pene

Figura 1. Vía biológica de la erección del pene.

La erección del pene es un evento hemodinámico en el músculo liso del cuerpo cavernoso. [ 26 ] La PDE5 es la principal enzima hidrolizadora de cGMP que se encuentra en el cuerpo cavernoso del pene. [ 27 ] La erección se desencadena por la liberación del neurotransmisor óxido nítrico (NO) de neuronas no adrenérgicas y no colinérgicas de las terminaciones nerviosas en el pene, así como de las células endoteliales . El NO activa la guanilil ciclasa soluble en las células del músculo liso del pene, lo que resulta en una mayor producción de 3'-5'-monofosfato de guanosina cíclico a partir de guanosina-5'-trifosfato (GTP). [ 21 ] [ 28 ] [ 29 ] El GMP cíclico se une a la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG1) que fosforila varias proteínas que resultan en una disminución del calcio intracelular. Un menor calcio intracelular conduce a la relajación del músculo liso y, finalmente, a la erección del pene. Esta vía se demuestra en la figura 1 . [ 29 ] [ 30 ]

Disfunción eréctil

La PDE5 degrada el cGMP y, por lo tanto, inhibe la erección. Como se muestra en la figura 1 , la inhibición de la PDE5 reduce la degradación del cGMP y conduce a la erección del pene. [ 28 ] [ 31 ] Debido a esta acción, se han desarrollado inhibidores de la PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil del pene. [ 32 ]

La enzima fosfodiesterasa 5

Figura 2. Los inhibidores de la PDE5 interfieren con la conversión de cGMP en 5'-GMP, lo que luego tiene efectos posteriores en la célula.

La enzima PDE5 tiene una masa molecular de 200 kDa y su estado activo es un homodímero . [ 21 ] La PDE5 consta de monómeros y cada uno contiene dos dominios funcionales principales: el dominio regulador (dominio R) que se encuentra en la porción N-terminal de la proteína y el dominio catalítico (dominio C) ubicado en la porción más C-terminal de la proteína. [ 33 ] [ 21 ]

El dominio R contiene un sitio de unión alostérico específico para cGMP que controla la función de las enzimas. Este sitio de unión específico consta del subdominio GAF (PDE estimulada por cGMP específica, adenilato ciclasa y FhlA), que se encuentra en la sección N-terminal de las proteínas específicas. El sitio de unión alostérico GAF consta de GAFa y GAFb, donde GAFa tiene una mayor afinidad de unión. Se desconoce la importancia y la función de los dos sitios de unión homólogos. [ 34 ]

El cambio conformacional ocurre cuando el cGMP se une al sitio alostérico que expone la serina y permite la fosforilación. Los resultados de la fosforilación de la serina conducen a una mayor hidrólisis de cGMP en el dominio catalítico. La afinidad del dominio catalítico por el cGMP aumenta y, a su vez, incrementa la actividad del dominio catalítico de la PDE5. [ 33 ] A través del dominio C, el cGMP intracelular es degradado rápidamente por la PDE5, lo que minimiza la actividad del cGMP sobre su sustrato PKG1 al escindir la parte del fosfato cíclico del cGMP en GMP. El GMP es una molécula inactiva sin actividad de segundo mensajero. [ 33 ] [ 35 ]

La fosforilación de una sola serina por PKG1 y el sitio de unión alostérico de cGMP activa la actividad catalítica de PDE5 y el resultado es una regulación de retroalimentación negativa de la señalización cGMP/NO/PKG1. Por lo tanto, el cGMP interactúa con el dominio alostérico y catalítico de la enzima PDE5 y los inhibidores de PDE5 compiten con el cGMP por la unión al dominio catalítico, lo que resulta en niveles más altos de cGMP. [ 33 ] Los dominios de PDE5 se muestran en la figura 2 .

Inhibidores de la PDE5

Figura 3. Diagrama de flujo que muestra la relación entre las diferentes partes (dominios) de los inhibidores de la PDE5.
Figura 4. Representación de la estructura 3D del sildenafil, un inhibidor común de la PDE5.

Los inhibidores de la PDE5, sildenafil, vardenafil y tadalafil, son inhibidores competitivos y reversibles de la hidrólisis del cGMP por el sitio catalítico de la PDE5. Las estructuras de vardenafil y sildenafil son similares; ambos contienen un anillo de purina con una estructura similar a la del cGMP, lo que contribuye a su capacidad para actuar como inhibidores competitivos de la PDE5. La diferencia en sus estructuras moleculares es la razón de su interacción con el sitio catalítico de la PDE5 y mejora la afinidad de estos compuestos en comparación con la selectividad por el cGMP. [ 33 ]

farmacóforo

El modelo farmacofórico de la PDE5 generalmente consta de un aceptor de enlaces de hidrógeno, una cadena de carbono alifática hidrofóbica y dos anillos aromáticos. El pequeño bolsillo hidrofóbico y el bucle H de la enzima PDE5 son importantes para la afinidad de unión de los inhibidores de la PDE5. Además, en muchos casos se observan cambios posicionales y conformacionales tras la unión del inhibidor. [ 36 ]

El sitio activo de PDE5 se encuentra en un dominio de haz helicoidal en el centro del dominio C (dominio catalítico). El bolsillo del sustrato está compuesto por cuatro sub-sitios: sitio M (sitio de unión al metal), bolsillo Q (bolsillo central), bolsillo H (bolsillo hidrofóbico) y región L (región de la tapa) como se muestra en la figura 3. [ 37 ] El bolsillo Q aloja el grupo pirazolopirimidinona del sildenafil. Esto sugiere que otros químicos similares a los grupos guanidina del cGMP también pueden unirse a esta región. Los residuos de aminoácidos, Gln817, Phe820, Val782 y Tyr612, están alineados en el bolsillo Q, están altamente conservados en todas las PDE. La porción amida del grupo pirazolopirimidinona forma un enlace de hidrógeno bidentado con el grupo ɣ-amida de Gln817. [ 37 ] La estructura 3D del sildenafil se muestra en la figura 4 .

Efectos secundarios

Los inhibidores de la PDE5 generalmente se toleran bien, con efectos secundarios que incluyen dolores de cabeza transitorios, rubor facial, dispepsia, congestión y mareos. [ 3 ] También se han reportado alteraciones visuales temporales con sildenafil y, en menor medida, con vardenafil, y dolor de espalda y muscular con tadalafil. [ 3 ] Estos efectos secundarios pueden atribuirse a los efectos no deseados de los inhibidores de la PDE5 sobre otras isoenzimas de la PDE, como la PDE1, la PDE6 y la PDE11. Se postula que una mayor selectividad de los inhibidores de la PDE5 puede conducir a menos efectos secundarios. [ 3 ] Por ejemplo, el vardenafil y el tadalafil han demostrado una reducción de los efectos adversos, probablemente debido a una mayor selectividad para la PDE5. [ 38 ] Sin embargo, actualmente no hay inhibidores de la PDE5 altamente selectivos en desarrollo. [ 3 ]

Los pacientes que toman nitratos , bloqueadores alfa o estimuladores de la sGC dentro de las 24 horas posteriores a la administración de un inhibidor de la PDE5 (o 48 horas para tadalafilo) pueden experimentar hipotensión sintomática , por lo que el uso concomitante está contraindicado. [ 3 ] Los inhibidores de la PDE5 también están contraindicados en pacientes con afecciones oculares hereditarias como la retinosis pigmentaria debido al pequeño aumento del riesgo de neuropatía óptica isquémica no arterítica en pacientes que toman el medicamento. [ 3 ]

La pérdida de audición es un factor de riesgo para quienes usan inhibidores de la PDE5 y se ha reportado para todos los fármacos disponibles en el mercado. Este problema puede deberse al alto efecto del cGMP en las células ciliadas cocleares. [ 33 ] Se ha reportado que los inhibidores de la PDE5 (sildenafilo y vardenafilo) causan alteraciones visuales transitorias, probablemente debido a la inhibición de la PDE6. [ 3 ]

Varios informes tratan sobre enfoques para mejorar los inhibidores de la PDE5, donde se han intercambiado grupos químicos para aumentar la potencia y la selectividad, lo que potencialmente debería conducir a fármacos con menos efectos secundarios. [ 38 ] [ 39 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

El sildenafil, el primer inhibidor de la PDE5, fue descubierto mediante un programa de diseño racional de fármacos. El compuesto era potente y selectivo frente a la PDE5, pero carecía de propiedades farmacológicas deseables. [ 40 ]

La relación estructura-actividad (SAR) se muestra en las figuras 5 , 6 y 7. La figura 5 muestra los tres grupos principales del sildenafil: R1, R2 y R3 . R1 es el anillo de pirazolopirimidinona, R2 el anillo de etoxifenilo y R3 el anillo de metilpiperazina. El grupo R1 es responsable de la unión del fármaco a su sitio de unión activo de la PDE5. [ 27 ]

Figura 5. PDE5 SAR1

La solubilidad es una de las propiedades farmacológicas que se incrementó. Se sustituyó un grupo por el átomo de hidrógeno, como se muestra en la figura 6. Se eligió el grupo sulfonamida para disminuir la lipofilicidad y aumentar la solubilidad , como se observa en la figura 7. [ 1 ] [ 39 ]

Figura 6. PDE5 SAR2

La solubilidad aumentó aún más al colocar un grupo metilo en las posiciones R, como se muestra en la figura 7. Otros inhibidores de la fosfodiesterasa-5 se desarrollaron a partir de la estructura de la figura 7. [ 1 ] [ 39 ]

Figura 7. PDE5 SAR3

Otras investigaciones

Aunque el uso principal de los inhibidores de la PDE5 ha sido para la disfunción eréctil, ha habido un gran interés en ellos como nuevos agentes terapéuticos prometedores para el tratamiento de otras enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer . La elevación de los niveles de cGMP mediante la inhibición de la PDE5 proporciona una forma de mejorar la memoria y el aprendizaje. [ 1 ] La PDE5 también se ha considerado como un agente terapéutico potencial para enfermedades parasitarias como la tripanosomiasis africana . Se realizaron cambios estratégicos en la estructura del sildenafil para que la molécula pudiera proyectarse en un bolsillo específico del parásito (el bolsillo p). Se ha utilizado un enfoque similar para diseñar agentes terapéuticos contra Plasmodium falciparum . [ 2 ]

Inhibidores de la PDE5 en ensayos clínicos

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Fiorito, J.; Zhang, H.; Staniszewski, A.; Feng, Y.; Francis, YI (2013). " Síntesis de derivados de quinolina: descubrimiento de un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa 5 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer" . Eur J Med Chem . 60 : 285–294 . doi : 10.1016/j.ejmech.2012.12.009 . PMC 3582828. PMID 23313637 .  
  2. 1 2 3 4 Wang, G.; Liu, Z.; Chen, T.; Wang, Z.; Yang, H.; Zheng, M.; Jiang, H. (2012). "Diseño, síntesis y evaluación farmacológica de pirimidinonas monocíclicas como nuevos inhibidores de la PDE5". J Med Chem . 55 (23): 10540– 10550. doi : 10.1021/jm301159y . PMID 23137303 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tzoumas, Nikolaos; Farrah, Tariq E.; Dhaun, Neeraj; Webb, David J. (2019-11-12). "Usos terapéuticos establecidos y emergentes de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en la enfermedad cardiovascular" . British Journal of Pharmacology . 177 (24): 5467– 5488. doi : 10.1111/bph.14920 . ISSN 1476-5381 . PMC 7707100. PMID 31721165 .   
  4. 1 2 Bingham, J.; Sudarsanam, S. y Srinivasan, S. (2006). "Perfilado de genes de fosfodiesterasa humana e isoformas de empalme". Biochemical and Biophysical Research Communications 350, 25-32.
  5. 1 2 Jiang, WQ; et al. (2004). "Perfilado de síntesis y SAR de pirroloquinolonas tetracíclicas como inhibidores de la fosfodiesterasa 5". Bioorganic & Medicinal Chemistry 12, 1505-1515. 
  6. ↑ Garrett (2002). Principios de bioquímica: con un enfoque humano . Fort Worth: Harcourt College Publishers. ISBN 978-0-03-097369-7.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Ghofrani, HA; Osterloh, IH y Grimminger, F. (2006). "Sildenafil: de la angina a la disfunción eréctil, la hipertensión pulmonar y más allá". Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702.
  8. 1 2 Sung, BJ; et al. (2003). "Estructura del dominio catalítico de la fosfodiesterasa 5 humana con moléculas de fármacos unidas". Nature 425, 98-102. 
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Jeon, YH; et al. (2005). "Fosfodiesterasa: descripción general de las estructuras proteicas, posibles aplicaciones terapéuticas y avances recientes en el desarrollo de fármacos". Cmls-Cellular and Molecular Life Sciences 62, 1198-1220. 
  10. 1 2 Lin, CS (2004). "Expresión tisular, distribución y regulación de la PDE5". Revista Internacional de Investigación sobre la Impotencia 16, S8-S10.
  11. 1 2 3 4 5 Jackson, G.; Gillies, H. y Osterloh, I. (2005). "Pasado, presente y futuro: una actualización de 7 años de Viagra((R)) (citrato de sildenafil)". Revista Internacional de Práctica Clínica 59, 680-691.
  12. ↑ Blount, MA; et al. (2004). "La unión de sildenafil, tadalafil o vardenafil tritiados al sitio catalítico de la fosfodiesterasa-5 muestra potencia, especificidad, heterogeneidad y estimulación del cGMP". Farmacología molecular 66, 144-152. 
  13. ↑ Lugnier, C. (2006). "Superfamilia de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE): Un nuevo objetivo para el desarrollo de agentes terapéuticos específicos". Pharmacology & Therapeutics 109, 366-398.
  14. 1 2 3 4 5 6 7 Card, GL; et al. (2004). "Base estructural de la actividad de fármacos que inhiben las fosfodiesterasas". Structure 12, 2233-2247. 
  15. ↑ Chen, J.; et al. (2003). "MMDB: Base de datos de estructuras 3D de Entrez 10.1093/nar/gkg086". Nucleic Acids Res. 31, 474-477. 
  16. 1 2 McMahon, CG; McMahon, CN; Leow, LJ y Winestock, CG (2006). "Eficacia de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en el tratamiento farmacológico de la eyaculación precoz: una revisión sistemática". Bju International 98, 259-272.
  17. ↑ Shinlapawittayatorn, K.; Chattipakorn, S. y Chattipakorn, N. (2005). "Efecto del citrato de sildenafil en el sistema cardiovascular". Revista Brasileña de Investigación Médica y Biológica 38, 1303-1311.
  18. ↑ Chung, KF (2006). "Inhibidores de la fosfodiesterasa en enfermedades de las vías respiratorias". European Journal of Pharmacology 533, 110-117.
  19. ↑ Anderson, Simon G.; Hutchings, David C.; Woodward, Mark; Rahimi, Kazem; Rutter, Martin K.; Kirby, Mike; Hackett, Geoff; Trafford, Andrew W.; Heald, Adrian H. (2016-11-01). "El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en la diabetes tipo 2 se asocia con una reducción de la mortalidad por todas las causas" . Heart . 102 ( 21): 1750– 1756. doi : 10.1136/heartjnl-2015-309223 . ISSN 1355-6037 . PMC 5099221. PMID 27465053 .   
  20. ↑ Francis, SH; Lincoln, TM; Corbin, JD (1980). "Caracterización de una nueva proteína de unión a cGMP del pulmón de rata" . The Journal of Biological Chemistry . 255 (2): 620– 626. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86221-X . PMID 6153179 . 
  21. 1 2 3 4 Rotella, DP (2002). "Inhibidores de la fosfodiesterasa 5: estado actual y aplicaciones potenciales". Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (9): 674– 682. doi : 10.1038/nrd893 . PMID 12209148 . S2CID 11807377 .  
  22. 1 2 3 Ravipati, G.; McClung, JA; Aronow, WS; Peterson, SJ; Frishman, WH (2007). "Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en el tratamiento de la disfunción eréctil y la enfermedad cardiovascular". Cardiol Rev. 15 ( 2): 76– 86. doi : 10.1097/01.crd.0000233904.77128.49 . PMID 17303994. S2CID 23461685 .  
  23. 1 2 Reffelmann, T.; Kloner, RA (2003). "Potencial terapéutico de la inhibición de la fosfodiesterasa 5 para la enfermedad cardiovascular" . Circulation . 108 (2): 239– 244. doi : 10.1161/01.CIR.0000081166.87607.E2 . PMID 12860892 . 
  24. ↑ Kirkpatrick, P; Neumayer, K (2004). "Tadalafilo y vardenafilo". Natural Ref Drug Discovery . 3 (4): 295– 296. doi : 10.1038/nrd1362 . PMID 15124623 . S2CID 26423591 .  
  25. ↑ Kedia, GT; Uckert, S.; Assadi-Pour, F.; Kuczyk, MA (2013). "Avanafil para el tratamiento de la disfunción eréctil: datos iniciales y propiedades clínicas clave" . Ther Adv Urol . 5 (1): 35– 41. doi : 10.1177/1756287212466282 . PMC 3547533. PMID 23372609 .  
  26. ↑ Chen, CY; Chang, YH; Bau, DT; Huang, HJ; Tsai, FJ; Tsai, CH; Chen, CY (2009). "Descubrimiento de potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 5 mediante cribado virtual y análisis farmacofórico" . Acta Pharmacol Sin . 30 (8): 1186– 1194. doi : 10.1038/aps.2009.100 . PMC 4006686. PMID 19597523 .  
  27. 1 2 Beer, D.; Bhalay, G.; Dunstan, A.; Glen, A.; Haberthuer, S.; Moser, H.; Jiang, H. (2002). "Un enfoque en fase sólida para la síntesis de inhibidores de la PDE5". Bioorg Med Chem Lett . 12 (15): 1973– 1976. doi : 10.1016/S0960-894X(02)00296-2 . PMID 12113821 . 
  28. 1 2 Burnett, AL (2006). " El papel del óxido nítrico en la disfunción eréctil: implicaciones para la terapia médica" . The Journal of Clinical Hypertension . 8 (12): 53– 62. doi : 10.1111/j.1524-6175.2006.06026.x . PMC 8109295. PMID 17170606. S2CID 6215362 .   
  29. ^ Corbin , JD (2004). "Mecanismos de acción de la inhibición de la PDE5 en la disfunción eréctil" . Int J Impot Res . 16 (1): 4– 7. doi : 10.1038/sj.ijir.3901205 . PMID 15224127 . 
  30. ↑ Andersson, KE (2001). "Farmacología de la erección del pene". Pharmacological Reviews . 53 (3): 417– 50. doi : 10.1016/S0031-6997(24)01503-5 . PMID 11546836 . 
  31. ↑ Koul, Hari; Bivalacqua, Trinity J.; Musicki, Biljana; Hsu, Lewis L.; Berkowitz, Dan E.; Champion, Hunter C.; Burnett, Arthur L. (2013). "Sildenafil Citrate-Restored eNOS and PDE5 Regulation in Sickle Cell Mouse Penis Prevents Priapism Via Control of Oxidative/Nitrosative Stress" . PLOS ONE . ​​8 (7) e68028. Bibcode : 2013PLoSO...868028B . doi : 10.1371/journal.pone.0068028 . ISSN 1932-6203 . PMC 3699477 . PMID 23844149 .   
  32. ↑ Shamloul, R.; Ghanem, H. (2013). "Disfunción eréctil". Lancet . 381 (9861): 153– 165. doi : 10.1016/S0140-6736(12) 60520-0 . PMID 23040455. S2CID 44720042 .  
  33. 1 2 3 4 5 6 Cockrill, BA; Waxman, AB (2013). "Inhibidores de la fosfodiesterasa-5". Farmacoterapia de la hipertensión pulmonar . Manual de farmacología experimental. Vol. 218. págs. 229–255 . doi : 10.1007/978-3-642-38664-0_10 . ISBN   978-3-642-38663-3. PMID 24092343 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  34. ↑ Turko, IV; Francis, SH; Corbin, JD (1998). "La unión del cGMP a ambos sitios alostéricos de la fosfodiesterasa específica de cGMP (PDE5) que se une al cGMP es necesaria para su fosforilación" . The Biochemical Journal . 329 (3): 505– 510. doi : 10.1042/ bj3290505 . PMC 1219070. PMID 9445376 .  
  35. ↑ Okada, D.; Asakawa, S. (2002). "Activación alostérica de la fosfodiesterasa (PDE5) específica de cGMP y que se une a cGMP por cGMP". Biochemistry . 41 (30): 9672– 9679. doi : 10.1021/bi025727+ . PMID 12135389 . 
  36. ↑ Tomori, T.; Hajdu, I.; Lorincz, Z.; Cseh, S.; Dorman, G. (2012). "Combinación de métodos in silico 2D y 3D para la selección rápida de posibles inhibidores de PDE5 a partir de repositorios de millones de compuestos: evaluación biológica". Mol Divers . 16 (1): 59– 72. doi : 10.1007/s11030-011-9335-0 . PMID 21947759 . S2CID 17820977 .  
  37. 1 2 Sung, BJ; Hwang, KY; Jeon, YH; Lee, JI; Heo, YS; Kim, JH (2003). "Estructura del dominio catalítico de la fosfodiesterasa 5 humana con moléculas de fármacos unidas". Nature . 425 (6953): 98– 102. Bibcode : 2003Natur.425...98S . doi : 10.1038/nature01914 . PMID 12955149 . S2CID 4404590 .  
  38. 1 2 Yu, GX; Mason, H.; Wu, XM; Wang, J.; Chong, SH; Beyer, B. (2003). "Pirazolopiridopiridazinas sustituidas como inhibidores de la PDE5 potentes y selectivos con biodisponibilidad oral: agentes potenciales para el tratamiento de la disfunción eréctil". J Med Chem . 46 (4): 457– 460. doi : 10.1021/Jm0256068 . PMID 12570368 . 
  39. 1 2 3 Pissarnitski, DA; Asberom, T.; Boyle, CD; Chackalamannil, S.; Chintala, M.; Clader, JW; Xu, R. (2004). "Desarrollo de SAR de derivados de guanina policíclicos dirigidos al descubrimiento de un inhibidor selectivo de PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil". Bioorg Med Chem Lett . 14 (5): 1291– 1294. doi : 10.1016/j.bmcl.2003.12.027 . PMID 14980684 . 
  40. ↑ Campbell, SF (2000). "Ciencia, arte y descubrimiento de fármacos: una perspectiva personal". Clinical Science . 99 (4): 255– 260. doi : 10.1042/cs20000140 . PMID 10995589 . 
  41. ↑ Yu, JY; Kang, KK y Yoo, M. (2006). "Potencial eréctil de un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, DA-8159, en ratas obesas inducidas por la dieta". Revista Asiática de Andrología 8, 325-329.
  42. ↑ Ahn, GJ; et al. (2005). "La administración crónica de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 mejora la función eréctil y endotelial en un modelo de rata con diabetes". International Journal of Andrology 28, 260-266. 
  43. ↑ Ahn, GJ; et al. (2005). "DA-8159 revierte la disfunción eréctil inducida por inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en ratas". Urology 65, 202-207.