Fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP

La fosfodiesterasa 5 específica de guanosina monofosfato cíclico es una enzima ( EC 3.1.4.17 ) de la clase de las fosfodiesterasas . Se encuentra en varios tejidos, principalmente en el cuerpo cavernoso del clítoris y del pene , así como en la retina . ^{[ 5 ]} Recientemente, también se ha descubierto que desempeña un papel vital en el sistema cardiovascular.

Las isoenzimas de la fosfodiesterasa (PDE) , presentes en varios tejidos, incluidas las células fotorreceptoras de bastones y conos de la retina, pertenecen a una gran familia de PDE de nucleótidos cíclicos que catalizan la hidrólisis de cAMP y cGMP . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El interés en las PDE como dianas moleculares de la acción farmacológica ha crecido con el desarrollo de inhibidores de PDE selectivos de isoenzimas que ofrecen una potente inhibición de isoenzimas seleccionadas sin los efectos secundarios atribuidos a los inhibidores no selectivos como la teofilina . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El sildenafilo , el vardenafilo , el tadalafilo y el avanafilo son inhibidores de la PDE5 que son significativamente más potentes y selectivos que el zaprinast y otros inhibidores de la PDE5 de primera generación.

La PDE5 es una enzima que acepta cGMP y lo degrada. Sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo son inhibidores de esta enzima, que se unen al sitio catalítico de la PDE5. Ambos inhibidores se unen con alta afinidad y especificidad, y la unión de cGMP a los sitios alostéricos estimula la unión de los inhibidores de la PDE5 al sitio catalítico. La cinética de la unión del inhibidor y la inhibición de la catálisis implican la existencia de dos conformaciones de PDE5 , y los resultados de la electroforesis en gel nativo revelan que la PDE5 existe en dos conformaciones aparentemente distintas: una conformación extendida y una conformación más compacta.

La actividad de la PDE5 está modulada por un interruptor redox rápidamente reversible. La reducción química de la PDE5 elimina la autoinhibición de las funciones enzimáticas ; la actividad de unión alostérica al cGMP aumenta 10 veces y la actividad catalítica aumenta aproximadamente 3 veces. El efecto redox sobre la unión alostérica al cGMP se produce en el dominio regulador aislado. Un cambio en el estado de reducción de la PDE5 o del dominio regulador aislado se asocia con un cambio conformacional aparente similar al causado por la fosforilación .

La PDE5 se expresa en las células del colon humano y en el tejido intestinal, y su actividad está regulada por los niveles intracelulares de cGMP en estas células, los cuales aumentan tras la activación del complejo GCC. Se presume que esto ocurre mediante la unión del cGMP a los dominios GAF en el extremo N-terminal de la PDE5, lo que resulta en la activación alostérica de la enzima.

El mecanismo de acción de E4021 sobre las formas activadas y no activadas de la PDE6 de los bastones es relevante para comprender cómo los inhibidores selectivos de la PDE5 pueden alterar las vías de transducción de señales en las células fotorreceptoras. Los inhibidores selectivos de la PDE5 pueden discriminar eficazmente entre la PDE5 y la mayoría de las demás isoformas de PDE.

Además del músculo liso del cuerpo cavernoso humano, la PDE5 también se encuentra en concentraciones más bajas en otros tejidos, como plaquetas, músculo liso vascular y visceral, y músculo esquelético . La inhibición de la PDE5 en estos tejidos por el sildenafil podría explicar la mayor actividad antiagregante plaquetaria del óxido nítrico observada in vitro, la inhibición de la formación de trombos plaquetarios in vivo y la dilatación arteriovenosa periférica in vivo.

La inmunohistoquímica ha demostrado que la PDE5 se localiza en las células cardíacas en el disco Z del sarcómero, pero también puede encontrarse en cantidades difusas en el citosol. ^{[ 10 ]} También se ha medido una mayor expresión de PDE5 en la enfermedad hipertrófica y se ha relacionado con el estrés oxidativo , y la inhibición de la PDE5 ha mostrado efectos beneficiosos en el corazón con insuficiencia cardíaca. ^{[ 11 ]} En un experimento, se encontró que la sobreexpresión de PDE5 contribuía al empeoramiento del remodelado patológico después de que los cardiomiocitos de ratón experimentaran un infarto de miocardio. ^{[ 12 ]} El papel de la PDE5 en la insuficiencia cardíaca y el tratamiento cardíaco con inhibidores de la PDE5 han sido áreas de enfoque importantes tanto para estudios de laboratorio como clínicos. ^{[ 13 ]}

Los inhibidores de la PDE5 también se han investigado como terapia de apoyo en la insuficiencia cardíaca avanzada. Un informe de caso describió el uso de un inhibidor de la PDE5 en combinación con la terapia "MitraClip" como puente al trasplante cardíaco. En un paciente con insuficiencia mitral grave y presión arterial pulmonar elevada, este enfoque ayudó a reducir la hipertensión pulmonar y optimizó la función cardíaca del paciente antes de la cirugía. ^{[ 14 ]}

Los inhibidores de la PDE5 más comúnmente disponibles son el sildenafil (Viagra), ^{[ 15 ]} el vardenafilo (Levitra), ^{[ 16 ]} el tadalafilo (Cialis), ^{[ 17 ]} y el avanafilo (Stendra). ^{[ 18 ]}

Los inhibidores de la PDE5 no se prescriben habitualmente como tratamiento de primera línea para la disfunción eréctil. Esto se debe a que pueden causar efectos secundarios indeseados como caída del cabello , dolor de cabeza y náuseas (entre otros). A menudo, la disfunción eréctil puede tratarse de forma no farmacológica, identificando y abordando una causa psicógena de la enfermedad. ^{[ 19 ]}

Se debe tener especial precaución al prescribir inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil a pacientes que reciben inhibidores de la proteasa , como Atazanavir , que se utilizan para tratar el VIH . Se prevé que la administración conjunta de un inhibidor de la proteasa con un inhibidor de la PDE5 aumente sustancialmente la concentración de este último y puede provocar un aumento de los efectos adversos asociados a los inhibidores de la PDE5, como hipotensión , alteraciones visuales y priapismo .

Los fármacos inhibidores de la PDE5 son eficaces en hombres independientemente de la causa de la disfunción eréctil, incluyendo enfermedades vasculares , problemas nerviosos e incluso causas psicológicas . Estos fármacos pueden causar diversos efectos secundarios , como dolor de cabeza , aturdimiento, mareos , enrojecimiento facial, congestión nasal y alteraciones visuales .

Sildenafilo

El sildenafil (comercializado como Viagra) fue el primer inhibidor de la PDE5 en el mercado. Originalmente creado como tratamiento para la hipertensión arterial en 1989, se descubrió que tenía un uso secundario como un inhibidor eficaz de la PDE5, lo que permite a los hombres que lo usan obtener erecciones más fuertes después de la excitación. La FDA aprobó Viagra el 27 de marzo de 1998. ^{[ 20 ]} Descubierto por Pfizer , el sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de cGMP, que es responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso del pene. Esto significa que, cuando el sildenafil está presente en el organismo, la estimulación sexual normal conduce a un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que conduce a mejores erecciones. Sin estimulación sexual y sin activación del sistema NO/cGMP, el sildenafil no debería causar una erección.

Estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo para la PDE5. ^{[ 21 ]} Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces mayor para la PDE6, >80 veces mayor para la PDE1, >700 veces mayor para la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11). La selectividad aproximadamente 4000 veces mayor para la PDE5 en comparación con la PDE3 es importante porque la PDE3 participa en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafil es solo unas 10 veces más potente para la PDE5 en comparación con la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y participa en la vía de fototransducción de la retina . Se cree que esta menor selectividad es la base de las anomalías relacionadas con la visión del color observadas con dosis o niveles plasmáticos más altos. ^{[ 22 ]}

Las diferencias genéticas en el gen PDE5A pueden afectar las respuestas individuales a los inhibidores de la PDE5. En un estudio clínico con hombres hipertensos con disfunción eréctil, aquellos portadores de un polimorfismo específico en el promotor (el alelo c) presentaron una mayor presión arterial, lo que resultó en una menor eficacia del sildenafil en comparación con aquellos con el alelo T. Esto sugiere que la variación genética podría influir tanto en la eficacia como en el impacto cardiovascular del tratamiento con inhibidores de la PDE5. ^{[ 23 ]}

• Diseño de fármacos PDE5
• inhibidor de la PDE5
• Fosfodiesterasa
• Icariín

• La enzima fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP
• Pfizer Pharmaceutical
• Artículo de New Scientist sobre Viagra y el "punto G" femenino. Archivado el 6 de octubre de 2008 en Wayback Machine.
• Localización del gen PDE5A humano en el genoma y página de detalles del gen PDE5A en el navegador genómico de UCSC .