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PET para imágenes óseas

La tomografía por emisión de positrones para la obtención de imágenes óseas, como técnica de trazado in vivo , permite la medición de la concentración regional de radiactividad ...

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La tomografía por emisión de positrones para la obtención de imágenes óseas, como técnica de trazado in vivo , permite la medición de la concentración regional de radiactividad proporcional a los valores de los píxeles de la imagen promediados sobre una región de interés (ROI) en los huesos. La tomografía por emisión de positrones es una técnica de obtención de imágenes funcionales que utiliza el radiotrazador [ 18 F]NaF para visualizar y cuantificar el metabolismo óseo regional y el flujo sanguíneo. [ 18 F]NaF se ha utilizado para la obtención de imágenes óseas durante los últimos 60 años. Este artículo se centra en la farmacocinética de [ 18 F]NaF en los huesos y en varios métodos semicuantitativos y cuantitativos para cuantificar el metabolismo óseo regional utilizando imágenes PET con [ 18 F]NaF.

Uso de [18F] NaF-PET

La medición del metabolismo óseo regional es fundamental para comprender la fisiopatología de las enfermedades metabólicas óseas.

  • La biopsia ósea se considera el estándar de oro para cuantificar el recambio óseo; sin embargo, es invasiva, compleja y costosa de realizar y está sujeta a errores de medición significativos. [1]
  • Las mediciones de biomarcadores séricos u urinarios del recambio óseo son sencillas, económicas, rápidas y no invasivas para medir los cambios en el metabolismo óseo, pero solo brindan información sobre el esqueleto global. [2]
  • La técnica de imágenes funcionales de las exploraciones PET dinámicas con [ 18 F]NaF puede cuantificar el recambio óseo regional en sitios específicos de importancia clínica, como la columna lumbar y la cadera [3], y ha sido validada por comparación con el estándar de oro de la biopsia ósea. [4] [5] [6]

Farmacocinética de [18F]NaF

El anión químicamente estable de flúor-18-fluoruro es un radiotrazador que busca huesos en imágenes esqueléticas. [ 18 F]NaF tiene una afinidad para depositarse en áreas donde el hueso se está mineralizando recientemente. [5] [7] [8] [9] [10] Muchos estudios han utilizado PET con [ 18 F]NaF para medir el metabolismo óseo en la cadera , [3] la columna lumbar y el húmero . [11] [ 18 F]NaF se absorbe de manera exponencial, lo que representa el equilibrio del trazador con los espacios de líquido extracelular y celular con una vida media de 0,4 horas, y con los riñones con una vida media de 2,4 horas. [12] La extracción de un solo paso de [ 18 F]NaF en el hueso es del 100%. [13] Después de una hora, solo el 10% de la actividad inyectada permanece en la sangre . [14]

Se considera que los iones 18 F- ocupan espacios de fluidos extracelulares porque, en primer lugar, se equilibran con espacios de fluidos transcelulares y, en segundo lugar, no son iones completamente extracelulares. [15] [16] [17] El fluoruro experimenta equilibrio con fluoruro de hidrógeno , que tiene una alta permeabilidad que permite que el fluoruro atraviese la membrana plasmática de la sangre . [18] La circulación de fluoruro en los glóbulos rojos representa el 30%. [19] Sin embargo, está libremente disponible para la superficie ósea para su absorción porque el equilibrio entre los eritrocitos y el plasma es mucho más rápido que el tiempo de tránsito capilar. Esto está respaldado por estudios que informan una extracción del 100% de un solo paso del ion 18 F- de sangre completa por el hueso [13] y la rápida liberación de iones 18 F- de los eritrocitos con una constante de velocidad de 0,3 por segundo. [20]

[ 18 F]NaF también es absorbido por eritrocitos inmaduros en la médula ósea , [21] lo que desempeña un papel en la cinética del flúor. [22] La unión a proteínas plasmáticas de [ 18 F]NaF es insignificante. [23] La depuración renal de [ 18 F]NaF se ve afectada por la dieta [24] y el nivel de pH , [25] debido a su reabsorción en la nefrona, que está mediada por el fluoruro de hidrógeno. [26] Sin embargo, se evitan grandes diferencias en la tasa de flujo de orina [19] para experimentos controlados manteniendo a los pacientes bien hidratados. [21]

El conjunto intercambiable y el tamaño de las superficies metabólicamente activas en los huesos determinan la cantidad de trazador acumulado o intercambiado [27] con el líquido extracelular óseo , [28] quimisorción sobre cristales de hidroxiapatita para formar fluorapatita, [14] [29] [9] como se muestra en la Ecuación-1: [30] [31]

do a 10 ( PAG Oh 4 ) 6 ( Oh yo ) 2 + 2 F − => do a 10 ( PAG Oh 4 ) 6 F 2 + 2. Oh yo − {\displaystyle Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2}+2F-=>Ca_{10}(PO_{4})_{6}F_{2}+2. OH-} Ecuación-1

Los iones de flúor de la matriz cristalina del hueso se liberan cuando el hueso se remodela, lo que proporciona una medida de la tasa de metabolismo óseo. [32] [33] [34]

Medición de SUV

Definición

Las dos imágenes de la fila superior (la imagen del lado izquierdo está representada en escala logarítmica y la del lado derecho en escala lineal) muestran el resultado del análisis espectral, que muestra sus componentes de frecuencia agrupados en tres grupos, denominados frecuencias altas, intermedias y bajas, lo que respalda la hipótesis de tres compartimentos en el modelo de Hawkins, correspondientes al plasma, al líquido extracelular óseo y al compartimento mineral óseo, respectivamente. La imagen de la fila inferior muestra el IRF representado mediante los componentes de frecuencia obtenidos anteriormente.

El valor de captación estandarizado (SUV) se define como la concentración tisular (KBq/ml) dividida por la actividad inyectada normalizada para el peso corporal . [35]

Oportunidad

El SUV medido a partir del ROI grande suaviza el ruido y, por lo tanto, es más apropiado en estudios óseos con [ 18 F]NaF ya que el radiotrazador se absorbe de manera bastante uniforme en todo el hueso. La medición del SUV es fácil, [36] barata y más rápida de realizar, lo que la hace más atractiva para el uso clínico. Se ha utilizado para diagnosticar y evaluar la eficacia de la terapia. [37] [38] El SUV se puede medir en un solo sitio o en todo el esqueleto utilizando una serie de exploraciones estáticas y restringidas por el pequeño campo de visión del escáner PET. [32]

Problemas conocidos

El SUV ha surgido como una herramienta semicuantitativa clínicamente útil, aunque controvertida, en el análisis PET. [39] La estandarización de los protocolos de imágenes y la medición del SUV al mismo tiempo después de la inyección del radiotrazador, es necesaria para obtener un SUV correcto [40] porque la obtención de imágenes antes de la meseta de captación introduce errores impredecibles de hasta el 50% con los SUV. [41] El ruido, la resolución de la imagen y la reconstrucción afectan la precisión de los SUV, pero la corrección con un maniquí puede minimizar estas diferencias al comparar los SUV para ensayos clínicos multicéntricos. [42] [43] El SUV puede carecer de sensibilidad para medir la respuesta al tratamiento, ya que es una medida simple de la captación del trazador en el hueso, que se ve afectada por la captación del trazador en otros tejidos y órganos competidores además del ROI objetivo. [44] [45]

Medición de Ki

La cuantificación de los estudios PET dinámicos para medir la Ki requiere la medición de las curvas de tiempo-actividad esqueléticas (TAC) de la región de interés (ROI) y la función de entrada arterial (AIF), que se pueden medir de varias formas diferentes. Sin embargo, la más común es corregir las curvas de tiempo-actividad sanguínea basadas en imágenes utilizando varias muestras de sangre venosa tomadas en puntos de tiempo discretos mientras se escanea al paciente. El cálculo de las constantes de velocidad o Ki requiere tres pasos: [3]

  • Medición de la función de entrada arterial (AIF), que actúa como primera entrada al modelo matemático de distribución del trazador.
  • Medición de la curva tiempo-actividad (TAC) dentro de la región esquelética de interés, que actúa como segunda entrada al modelo matemático de distribución del trazador.
  • Modelado cinético de AIF y TAC mediante modelado matemático para obtener el aclaramiento plasmático neto (K i ) al mineral óseo.
Un TAC óseo se modela como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF. Las estimaciones para IRF se obtienen de forma iterativa para minimizar las diferencias entre la curva ósea y la convolución de la IRF estimada con la curva de función de entrada. La curva en verde muestra las estimaciones iniciales de la IRF y la curva azul es la IRF final que minimiza las diferencias entre la curva ósea estimada y la curva ósea verdadera. Ki se obtiene a partir de la intersección del ajuste lineal con el componente lento de esta curva exponencial que se considera el aclaramiento plasmático del mineral óseo, es decir, donde la línea roja corta el eje y.

Método espectral

El método fue descrito por primera vez por Cunningham y Jones [46] en 1993 para el análisis de datos PET dinámicos obtenidos en el cerebro. Supone que la función de respuesta al impulso del tejido (IRF) se puede describir como una combinación de muchas exponenciales. Dado que A TAC del tejido se puede expresar como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF, C hueso (t) se puede expresar como:

do b o norte mi ( a ) = ∑ a = 1 norte alfa i . ( do pag yo a s metro a ( a ) ⊗ mi incógnita pag ( − β i . a ) ) {\displaystyle C_{bone}(t)=\sum _{k=1}^{n}\alpha _{i}.{\bigl (}C_{plasma}(t)\otimes exp(-\beta _{i}.t){\bigr )}}

donde, es un operador de convolución, C bone (t) es la concentración de actividad del tejido óseo del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un periodo de tiempo t, C plasma (t) es la concentración plasmática del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un periodo de tiempo t, IRF(t) es igual a la suma de exponenciales, los valores β se fijan entre 0,0001 seg −1 y 0,1 seg −1 en intervalos de 0,0001, n es el número de componentes α que resultaron del análisis y β 1 , β 2 ,..., β n corresponde a los respectivos componentes α 1 , α 2 ,..., α n del espectro resultante. Los valores de α se estiman luego a partir del análisis ajustando multiexponencial al IRF. La intersección del ajuste lineal con el componente lento de esta curva exponencial se considera el aclaramiento plasmático (K i ) del mineral óseo. ⊗ {\displaystyle \otimes}

Método de desconvolución

El método fue descrito por primera vez por Williams et al. en el contexto clínico. [47] El método fue utilizado por numerosos otros estudios. [48] [49] [50] Este es quizás el más simple de todos los métodos matemáticos para el cálculo de Ki pero el más sensible al ruido presente en los datos. Un TAC tisular se modela como una convolución de la función de entrada arterial medida con IRF, las estimaciones para IRF se obtienen iterativamente para minimizar las diferencias entre el lado izquierdo y derecho de la siguiente ecuación:

do b o norte mi ( a ) = do pag yo a s metro a ( a ) ⊗ I R F ( a ) {\displaystyle C_{hueso}(t)=C_{plasma}(t)\otimes IRF(t)}

donde, es un operador de convolución, C hueso (t) es la concentración de actividad del trazador en el tejido óseo (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, C plasma (t) es la concentración plasmática del trazador (en unidades: MBq/ml) durante un período de tiempo t, e IRF(t) es la respuesta al impulso del sistema (es decir, un tejido en este caso). La K i se obtiene a partir del IRF de una manera similar a la obtenida para el análisis espectral, como se muestra en la figura. ⊗ {\displaystyle \otimes}

Modelo de Hawkins

Una vista diagramática del proceso de modelado cinético utilizando el modelo de Hawkins utilizado para calcular la tasa de metabolismo óseo en un sitio esquelético. C p se refiere a la concentración plasmática del trazador, C e se refiere a la concentración del trazador en el compartimento ECF, C b se refiere a la concentración del trazador en el compartimento mineral óseo, M1 se refiere a la masa del trazador en el compartimento C e , M2 se refiere a la masa del trazador en el compartimento C b , C T es la masa total en C e + C b , PVE se refiere a la corrección del volumen parcial, FA se refiere a la arteria femoral, ROI se refiere a la región de interés, B-Exp se refiere a la biexponencial, .

La medición de Ki a partir de exploraciones PET dinámicas requiere un modelo cinético de trazadores para obtener los parámetros del modelo que describen los procesos biológicos en el hueso , como describen Hawkins et al. [22] Dado que este modelo tiene dos compartimentos tisulares, a veces se lo denomina modelo compartimental de dos tejidos. Existen varias versiones diferentes de este modelo; sin embargo, aquí se considera el enfoque más fundamental con dos compartimentos tisulares y cuatro parámetros de intercambio de trazadores. Todo el proceso de modelado cinético utilizando el modelo de Hawkins se puede resumir en una sola imagen como se ve en el lado derecho. Las siguientes ecuaciones diferenciales se resuelven para obtener las constantes de velocidad:

d do mi ( a ) d a = K 1 ∗ do pag ( a ) − ( a 2 + a 3 ) ∗ do mi ( a ) + a 4 ∗ do b ( a ) {\displaystyle {\operatorname {d} \!C_{e}(t) \over \operatorname {d} \!t}=K_{1}*C_{p}(t)-(k_{2}+k_{3})*C_{e}(t)+k_{4}*C_{b}(t)}

d do b ( a ) d a = a 3 ∗ do mi ( a ) − a 4 ∗ do b ( a ) {\displaystyle {\operatorname {d} \!C_{b}(t) \over \operatorname {d} \!t}=k_{3}*C_{e}(t)-k_{4}*C_{b}(t)}

La constante de velocidad K 1 (en unidades: ml/min/ml) describe la depuración unidireccional de fluoruro desde el plasma hacia todo el tejido óseo, k 2 (en unidades: min −1 ) describe el transporte inverso de fluoruro desde el compartimento ECF hacia el plasma, k 3 y k 4 (en unidades min −1 ) describen el transporte hacia adelante y hacia atrás de fluoruro desde el compartimento mineral óseo.

Ki representa el aclaramiento plasmático neto del mineral óseo únicamente. Ki es una función tanto de K 1 , que refleja el flujo sanguíneo óseo, como de la fracción del trazador que experimenta una unión específica al mineral óseo k 3 / ( k 2 + k 3 ). Por lo tanto , K i = ( K 1 ∗ a 3 a 2 + a 3 ) {\displaystyle K_{i}=\left({\frac {K_{1}*k_{3}}{k_{2}+k_{3}}}\right)}

Hawkins et al. descubrieron que la inclusión de un parámetro adicional llamado volumen sanguíneo fraccional (BV), que representa los espacios de tejido vascular dentro del ROI, mejoró el problema de ajuste de datos, aunque esta mejora no fue estadísticamente significativa. [51]

Método Patlak

El método de Patlak [52] se basa en el supuesto de que el reflujo del trazador desde el mineral óseo al ECF óseo es cero (es decir, k 4 = 0). El cálculo de K i utilizando el método de Patlak es más simple que utilizando la regresión no lineal (NLR) ajustando la función de entrada arterial y los datos de la curva de tiempo-actividad del tejido al modelo de Hawkins. El método de Patlak solo puede medir el aclaramiento plasmático óseo ( K i ), y no puede medir los parámetros cinéticos individuales, K 1 , k 2 , k 3 o k 4 .

La concentración del trazador en la región de interés del tejido se puede representar como una suma de la concentración en el líquido extracelular óseo y el mineral óseo. Se puede representar matemáticamente como

do b o norte mi ( yo ) do pag yo a s metro a ( yo ) = K i ∗ ∫ 0 yo do pag yo a s metro a ( a ) d a do pag yo a s metro a ( yo ) + V o {\displaystyle {\frac {C_{hueso}(T)}{C_{plasma}(T)}}=K_{i}*{\frac {\int \limits _{0}^{T}C_{plasma}(t)dt}{C_{plasma}(T)}}+V_{o}}

donde, dentro de la región de interés del tejido de la imagen PET, C hueso (T) es la concentración de actividad del trazador en el tejido óseo (en unidades: MBq/ml) en cualquier momento T, C plasma (T) es la concentración plasmática del trazador (en unidades: MBq/ml) en el momento T, V o es la fracción del ROI ocupada por el compartimento ECF, y es el área bajo la curva de plasma es la administración neta del trazador a la región de interés del tejido (en unidades: MBq.Sec/ml) a lo largo del tiempo T. La ecuación de Patlak es una ecuación lineal de la forma ∫ 0 yo do pag yo a s metro a ( a ) d a {\displaystyle \int \limits _{0}^{T}C_{plasma}(t)dt} Y = metro ∗ incógnita + do {\displaystyle Y=m*X+c}

Análisis de Patlak donde se ajusta una regresión lineal entre los datos de los ejes y y x para obtener las estimaciones de Ki, que es la pendiente de la línea de regresión ajustada.

Por lo tanto, se ajusta una regresión lineal a los datos representados en los ejes Y y X entre 4 y 60 minutos para obtener los valores m y c , donde m es la pendiente de la línea de regresión que representa K i y c es la intersección con Y de la línea de regresión que representa V o . [52]

El método Siddique-Blake

El cálculo de Ki utilizando la función de entrada arterial, la curva de tiempo-actividad y el modelo de Hawkins se limitó a una pequeña región esquelética cubierta por el estrecho campo de visión del escáner PET mientras se adquiría una exploración dinámica. Sin embargo, Siddique et al. [53] demostraron en 2012 que es posible medir los valores de Ki en los huesos utilizando exploraciones PET estáticas con [ 18 F]NaF. Blake et al. [32] demostraron posteriormente en 2019 que el Ki obtenido utilizando el método de Siddique-Blake tiene errores de precisión de menos del 10%. El enfoque de Siddique-Blake se basa en la combinación del método de Patlak, [52] la función de entrada arterial basada en la semipoblación, [54] y la información de que V o no cambia significativamente después del tratamiento. Este método utiliza la información de que se puede trazar una línea de regresión lineal utilizando los datos de un mínimo de dos puntos de tiempo, para obtener m y c como se explica en el método de Patlak. Sin embargo, si V o es conocido o fijo, solo se requiere una única imagen PET estática para obtener el segundo punto de tiempo para medir m , que representa el valor K i . Este método debe aplicarse con gran precaución en otras áreas clínicas donde estas suposiciones pueden no ser ciertas.

SUV vs Ki

La diferencia más fundamental entre los valores SUV y K i es que el SUV es una medida simple de la captación, que se normaliza al peso corporal y la actividad inyectada. El SUV no tiene en cuenta la entrega del trazador a la región local de interés de donde se obtienen las mediciones, por lo tanto, se ve afectado por el proceso fisiológico que consume [ 18 F]NaF en otras partes del cuerpo. Por otro lado, el K i mide la depuración plasmática del mineral óseo, teniendo en cuenta la captación del trazador en otras partes del cuerpo que afecta la entrega del trazador a la región de interés de donde se obtienen las mediciones. La diferencia en la medición de K i y SUV en el tejido óseo utilizando [ 18 F]NaF se explica con más detalle por Blake et al. [34].

Es importante señalar que la mayoría de los métodos para calcular Ki requieren una exploración PET dinámica durante una hora, excepto los métodos Siddique-Blake. La exploración dinámica es complicada y costosa. Sin embargo, el cálculo de SUV requiere una única exploración PET estática realizada aproximadamente entre 45 y 60 minutos después de la inyección del trazador en cualquier región del esqueleto obtenida por imágenes.

Muchos investigadores han demostrado una alta correlación entre los valores SUV y Ki en varios sitios esqueléticos. [55] [56] [57] Sin embargo, los métodos SUV y Ki pueden contradecirse para medir la respuesta al tratamiento. [45] Dado que el SUV no se ha validado frente a la histomorfometría, su utilidad en estudios óseos que miden la respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad es incierta.

Véase también

Referencias

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