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Fosfoinositida 3-quinasa

Las fosfoinosítido 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas implicadas en funciones celulares como el crecimiento, la pro...

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Las fosfoinosítido 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas implicadas en funciones celulares como el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular, que a su vez están implicadas en el cáncer.

Las PI3K son una familia de enzimas transductoras de señales intracelulares relacionadas , capaces de fosforilar el grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol (PtdIns). [ 2 ] Esta vía, junto con el oncogén PIK3CA y el gen supresor de tumores PTEN , está implicada en la sensibilidad de los tumores cancerosos a la insulina y al IGF1 , y en la restricción calórica . [ 3 ] [ 4 ]

Descubrimiento

El descubrimiento de las PI3K por Lewis Cantley y sus colegas comenzó con la identificación de una fosfoinosítido quinasa previamente desconocida asociada a la proteína T media del poliomavirus . [ 5 ] Observaron una especificidad de sustrato y propiedades cromatográficas únicas de los productos de la lípido quinasa, lo que llevó al descubrimiento de que esta fosfoinosítido quinasa tenía la capacidad sin precedentes de fosforilar fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol. [ 6 ] Posteriormente, Cantley y sus colegas demostraron que in vivo la enzima prefiere PtdIns(4,5)P2 como sustrato, produciendo el nuevo fosfoinosítido PtdIns(3,4,5)P3 [ 7 ] previamente identificado en neutrófilos. [ 8 ]

Clases

La familia PI3K se divide en cuatro clases diferentes: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato lipídico in vitro . [ 9 ]

Clase I

Las PI3K de clase I catalizan la conversión de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PI(4,5)P₂ ) en fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PI(3,4,5)P₃ ) in vivo. Si bien in vitro también se ha demostrado que convierten fosfatidilinositol (PI) en fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P) en fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PI(3,4)P₂ ) , estas reacciones están fuertemente desfavorecidas in vivo. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] La PI3K es activada por receptores acoplados a proteínas G y receptores de tirosina quinasa . [ 9 ]

Las PI3K de clase I son moléculas heterodiméricas compuestas por una subunidad reguladora y una catalítica ; se dividen además entre subconjuntos IA e IB según la similitud de secuencia. Las PI3K de clase IA están compuestas por un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora más corta (a menudo p85). [ 14 ] Hay cinco variantes de la subunidad reguladora: las tres variantes de empalme p85α, p55α y p50α , p85β y p55γ . También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 denominadas subunidad catalítica p110α, β o δ. Las tres primeras subunidades reguladoras son todas variantes de empalme del mismo gen ( Pik3r1 ), las otras dos se expresan mediante otros genes (Pik3r2 y Pik3r3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más altamente expresada es p85α; Las tres subunidades catalíticas se expresan mediante genes separados ( Pik3ca , Pik3cb y Pik3cd para p110α , p110β y p110δ , respectivamente). Las dos primeras isoformas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos , y se ha sugerido que evolucionó en paralelo con el sistema inmunitario adaptativo. Las subunidades reguladora p101 y catalítica p110γ conforman las PI3K de clase IB y están codificadas por un único gen cada una ( Pik3cg para p110γ y Pik3r5 para p101).

Las subunidades p85 contienen dominios SH2 y SH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833 ). Los dominios SH2 se unen preferentemente a residuos de tirosina fosforilados en el contexto de secuencia de aminoácidos YXXM. [ 15 ] [ 16 ]

Clases II y III

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Las PI3K de clase II y III se diferencian de las de clase I por su estructura y función. La característica distintiva de las PI3K de clase II es el dominio C2 C-terminal. Este dominio carece de residuos de Asp cruciales para coordinar la unión de Ca²⁺ , lo que sugiere que las PI3K de clase II se unen a los lípidos de forma independiente del Ca²⁺ .

La clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ), pero, a diferencia de las clases I y III, no contiene proteínas reguladoras. La clase II cataliza la producción de PI(3)P a partir de PI y PI(3,4)P 2 a partir de PI(4)P; sin embargo, se sabe poco sobre su función en las células inmunitarias. No obstante, se ha demostrado que PI(3,4)P 2 desempeña un papel en la fase de invaginación de la endocitosis mediada por clatrina. [ 17 ] C2α y C2β se expresan en todo el cuerpo, pero la expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .

Las PI3K de clase III producen únicamente PI(3)P a partir de PI [ 9 ] , pero son más similares a las de clase I en estructura, ya que existen como heterodímeros de una subunidad catalítica ( Vps34 ) y una reguladora (Vps15/p150). La clase III parece estar involucrada principalmente en el transporte de proteínas y vesículas. Sin embargo, hay evidencia que muestra que pueden contribuir a la eficacia de varios procesos importantes para las células inmunitarias, en particular la fagocitosis .

Clase IV

Un grupo de enzimas con parentesco más distante se denomina a veces PI3K de clase IV. Está compuesto por la proteína ATM ( ataxia telangiectasia mutada ), la proteína ATR ( ataxia telangiectasia y Rad3 relacionada ), la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Son serina/treonina quinasas.

genes humanos

Mecanismo

Los diversos fosfoinosítidos 3-fosforilados que producen las PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 y PtdIns(3,4,5)P3 ) funcionan en un mecanismo mediante el cual un grupo diverso de proteínas de señalización, que contienen dominios PX , dominios de homología de pleckstrina (dominios PH), dominios FYVE u otros dominios de unión a fosfoinosítidos, son reclutados a diversas membranas celulares.

Función

Las PI3K se han relacionado con un grupo extraordinariamente diverso de funciones celulares, incluyendo el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular. Muchas de estas funciones se relacionan con la capacidad de las PI3K de clase I para activar la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt), como en la vía PI3K/AKT/mTOR . Las isoformas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunitarias. Las PI3K también son un componente clave de la vía de señalización de la insulina . Por lo tanto, existe un gran interés en el papel de la señalización de PI3K en la diabetes mellitus . La PI3K también participa en la señalización de la interleucina (IL4).

Mecanismo

El dominio de homología de pleckstrina de AKT se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 , que son producidos por PI3K activadas. [ 18 ] Dado que PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 están restringidos a la membrana plasmática, esto resulta en la translocación de AKT a la membrana plasmática. De manera similar, la quinasa dependiente de fosfoinosítido-1 (PDK1 o, raramente denominada PDPK1) también contiene un dominio de homología de pleckstrina que se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2, lo que hace que también se transloque a la membrana plasmática tras la activación de PI3K. La interacción de PDK1 activada y AKT permite que AKT sea fosforilada por PDK1 en la treonina 308, lo que conduce a la activación parcial de AKT. La activación completa de AKT se produce tras la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la proteína quinasa mTOR .

Se ha demostrado que la vía PI3K/AKT es necesaria para una amplia gama de actividades celulares, especialmente la proliferación y la supervivencia celular. Por ejemplo, se ha demostrado su participación en la protección de los astrocitos contra la apoptosis inducida por ceramida. [ 19 ]

Se han identificado muchas otras proteínas que están reguladas por PtdIns(3,4,5)P3, incluyendo la tirosina quinasa de Bruton (BTK), el receptor general de fosfoinosítidos-1 (GRP1) y la transferasa de N-acetilglucosamina unida a O (O-GlcNAc) .

El PtdIns(3,4,5)P3 también activa los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que activan la GTPasa Rac1, [ 20 ] lo que conduce a la polimerización de actina y al reordenamiento del citoesqueleto. [ 21 ]

Cáncer

La PI3K p110α de clase IA está mutada en muchos cánceres. Muchas de estas mutaciones hacen que la quinasa sea más activa. Es la quinasa más mutada en el glioblastoma , el tumor cerebral primario más maligno. [ 22 ] La fosfatasa PtdIns(3,4,5) P 3 PTEN , que antagoniza la señalización de PI3K, está ausente en muchos tumores. Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR , que actúa río arriba de PI3K, está activado por mutación o sobreexpresado en el cáncer. [ 22 ] [ 23 ] Por lo tanto, la actividad de PI3K contribuye significativamente a la transformación celular y al desarrollo del cáncer . Se ha demostrado que las células B malignas mantienen una actividad "tónica" del eje PI3K/Akt mediante la regulación positiva de una proteína adaptadora GAB1, y esto también permite que las células B sobrevivan a la terapia dirigida con inhibidores de BCR. [ 24 ]

Aprendizaje y memoria

Las PI3K también se han relacionado con la potenciación a largo plazo (LTP). Aún se debate si son necesarias para la expresión o la inducción de la LTP. En las neuronas CA1 del hipocampo de ratón , ciertas PI3K se encuentran complejas con receptores AMPA y compartimentalizadas en la densidad postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas . [ 25 ] Las PI3K se fosforilan tras la actividad de CaMKII dependiente del receptor NMDA , [ 26 ] lo que facilita la inserción de las subunidades GluR1 del receptor AMPA en la membrana plasmática. Esto sugiere que las PI3K son necesarias para la expresión de la LTP. Además, los inhibidores de PI3K abolieron la expresión de la LTP en la región CA1 del hipocampo de rata, pero no afectaron su inducción. [ 27 ] Cabe destacar que la dependencia de la expresión de la LTP en fase tardía respecto a las PI3K parece disminuir con el tiempo. [ 28 ]

Sin embargo, otro estudio encontró que los inhibidores de PI3K suprimieron la inducción, pero no la expresión, de LTP en CA1 del hipocampo de ratón. [ 29 ] La vía PI3K también recluta muchas otras proteínas aguas abajo, incluyendo mTOR , [ 30 ] GSK3β , [ 31 ] y PSD-95 . [ 30 ] La vía PI3K-mTOR conduce a la fosforilación de p70S6K , una quinasa que facilita la actividad traslacional, [ 32 ] [ 33 ] lo que sugiere además que las PI3K son necesarias para la fase de síntesis de proteínas de la inducción de LTP en su lugar.

Las PI3K interactúan con el sustrato del receptor de insulina (IRS) para regular la captación de glucosa a través de una serie de eventos de fosforilación.

PI 3-quinasas como quinasas de proteínas

Muchas PI3K parecen tener actividad de serina/treonina quinasa in vitro ; sin embargo, no está claro si esto tiene algún papel in vivo .

Inhibición

Todos los PI3K son inhibidos por los fármacos wortmannina y LY294002 , aunque ciertos miembros de la familia PI3K de clase II muestran una sensibilidad reducida. La wortmannina muestra una mayor eficacia que el LY294002 en las posiciones de mutación de punto caliente (GLU542, GLU545 e HIS1047) [ 34 ] [ 35 ]

Inhibidores de PI3K como agentes terapéuticos

Dado que la wortmannina y el LY294002 son inhibidores de amplio espectro de las PI3K y de varias proteínas no relacionadas a concentraciones elevadas, son demasiado tóxicos para ser utilizados como fármacos. Por lo tanto, varias compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos de isoformas de PI3K. A enero de 2019, la FDA aprobó tres inhibidores de PI3K para su uso clínico rutinario en humanos: el inhibidor de PIK3CD idelalisib (julio de 2014, NDA 206545 ), el inhibidor dual de PIK3CA y PIK3CD copanlisib (septiembre de 2017, NDA 209936 ) y el inhibidor dual de PIK3CD y PIK3CG duvelisib (septiembre de 2018, NDA 211155 ). La inhibición dirigida de la vía junto con otras vías como MAPK o PIM se ha destacado como una estrategia terapéutica anticancerígena prometedora, que podría ofrecer ventajas sobre el enfoque monoterapéutico al eludir la señalización compensatoria, ralentizar el desarrollo de resistencia y permitir potencialmente la reducción de la dosis. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Véase también

  • Vía PI3K/AKT/mTOR

Referencias

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  37. ↑ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). " Inhibición de la quinasa PIM: enfoques terapéuticos co-dirigidos en el cáncer de próstata" . Signal Transduction and Targeted Therapy . 5 7. doi : 10.1038/s41392-020-0109-y . PMC 6992635. PMID 32025342 .  
  38. ↑ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG, et al. (enero de 2018). "Desarrollo y caracterización de un panel de líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes a inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa - diana de rapamicina en mamíferos" . Scientific Reports . 8 (1) 1652. Bibcode : 2018NatSR...8.1652H . doi : 10.1038/ s41598-018-19688-1 . PMC 5786033. PMID 29374181 .   
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  40. ↑ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (abril de 2014). "Estrategias para la focalización conjunta de la vía PI3K/AKT/mTOR en el CPNM". Cancer Treatment Reviews . 40 (3): 445– 56. doi : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 . 

Lecturas adicionales

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  • Schild C, Wirth M, Reichert M, Schmid RM, Saur D, Schneider G (diciembre de 2009). "La señalización de PI3K mantiene la expresión de c-myc para regular la transcripción de E2F1 en células de cáncer de páncreas". Molecular Carcinogenesis . 48 (12): 1149– 58. doi : 10.1002/mc.20569 . PMID 19603422. S2CID 41545085 .  
  • Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (agosto de 2009). "Forma y flexibilidad en las fosfoinosítido 3-quinasas". Biochemical Society Transactions . 37 (Pt 4): 615–26 . doi : 10.1042/BST0370615 . PMID 19614567 . 
  • Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (abril de 2013). "Regulación de la exportación de ARNm por la vía de transducción de señales PI3 quinasa/AKT" . Biología molecular de la célula . 24 (8): 1208–21 . doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . PMC 3623641. PMID 23427269 .  
  • Köse H, Schneeweis C, Putze P, Contreras CT, Ferreiro L, Witte L, Deidda I, Herzberg F, Ebert S, Jakubik J, Moldaner L, Todorovic J, Träger I, Zang C, Demel UM, Hessmann E, Kirchner M, Rhein S, Hoffmann J, Tatarova Z, Ghadimi M, Saur D, Kappert K, Mertins P, Schneider G, Keller U, Wirth M (febrero de 2026). "Apuntar a la dependencia mutua de la fosfatidilinositol-3-quinasa α / δ y la señalización de un modificador pequeño similar a la ubiquitina en el cáncer de páncreas". Gastroenterología . 170 (2): 315– 329. doi : 10.1053/j.gastro.2025.08.018 . PMID 41143762 .