ROSA1

La quinasa 1 inducida por PTEN ( PINK1 ) es una proteína quinasa de serina/treonina mitocondrial codificada por el gen PINK1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Se cree que protege a las células de la disfunción mitocondrial inducida por estrés . La actividad de PINK1 hace que la proteína parkina se una a las mitocondrias despolarizadas para inducir la autofagia de dichas mitocondrias. ^{[ 7 ] [ 8 ]} PINK1 es procesada por mitocondrias sanas y liberada para desencadenar la diferenciación neuronal. ^{[ 9 ]} Las mutaciones en este gen causan una forma de enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano . ^{[ 10 ]}

PINK1 se sintetiza como una proteína de 63000 Da que a menudo es escindida por PARL , entre los residuos de alanina 103 y fenilalanina 104, en un fragmento de 53000 Da. ^{[ 11 ]} PINK1 contiene una secuencia de localización mitocondrial N-terminal , una secuencia transmembrana putativa, un dominio de serina/treonina quinasa y una secuencia reguladora C-terminal . Se ha encontrado que la proteína se localiza en la membrana externa de las mitocondrias, pero también se puede encontrar en todo el citosol . Los experimentos sugieren que el dominio de serina/treonina quinasa se orienta hacia el citosol, lo que indica un posible punto de interacción con parkina. ^{[ 12 ]}

Se ha resuelto la estructura de PINK1 y muestra cómo la proteína se une y fosforila su sustrato ubiquitina. ^{[ 13 ]}

PINK1 participa íntimamente en el control de calidad mitocondrial al identificar mitocondrias dañadas y dirigir mitocondrias específicas para su degradación ( mitofagia ). Las mitocondrias sanas mantienen un potencial de membrana que puede utilizarse para importar PINK1 a la membrana mitocondrial interna, donde es escindida por PARL y eliminada de la membrana externa. Las mitocondrias gravemente dañadas carecen de un potencial de membrana suficiente para importar PINK1, que luego se acumula en la membrana externa. PINK1 recluta entonces a Parkin para dirigir las mitocondrias dañadas hacia su degradación. ^{[ 14 ]} Debido a la presencia de PINK1 en todo el citoplasma, se ha sugerido que PINK1 funciona como un "explorador" para detectar mitocondrias dañadas. ^{[ 15 ]} En las neuronas, el PINK1 procesado liberado por mitocondrias sanas activa vías de señalización que promueven la ramificación dendrítica, la maduración de las espinas y la función sináptica. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

PINK1 también puede controlar la calidad mitocondrial a través de la fisión mitocondrial . Mediante la fisión mitocondrial, se crean varias mitocondrias hijas, a menudo con una distribución desigual en el potencial de membrana. Las mitocondrias con un potencial de membrana fuerte y saludable tenían más probabilidades de sufrir fusión que las mitocondrias con un potencial de membrana bajo. La interferencia con la vía de fisión mitocondrial provocó un aumento en las proteínas oxidadas y una disminución en la respiración. ^{[ 18 ]} Sin PINK1, parkina no puede localizarse eficientemente en las mitocondrias dañadas, mientras que una sobreexpresión de PINK1 hace que parkina se localice incluso en mitocondrias sanas. ^{[ 19 ]} Además, las mutaciones tanto en Drp1, un factor de fisión mitocondrial, como en PINK1 fueron fatales en modelos de Drosophila . Sin embargo, una sobreexpresión de Drp1 podría rescatar a sujetos deficientes en PINK1 o parkina, lo que sugiere que la fisión mitocondrial iniciada por Drp1 recrea los mismos efectos de la vía PINK1/parkina. ^{[ 20 ]} La regulación de la fisión mitocondrial por PINK1 modula la función sináptica. ^{[ 21 ]}

Además de la fisión mitocondrial, PINK1 se ha relacionado con la motilidad mitocondrial. La acumulación de PINK1 y el reclutamiento de parkina dirigen una mitocondria hacia la degradación, y PINK1 podría potenciar las tasas de degradación al inhibir la motilidad mitocondrial. La sobreexpresión de PINK1 produjo efectos similares a los del silenciamiento de Miro , una proteína estrechamente asociada con la migración mitocondrial. ^{[ 22 ]}

Otro mecanismo de control de calidad mitocondrial podría surgir a través de vesículas derivadas de las mitocondrias. El estrés oxidativo en las mitocondrias puede producir compuestos potencialmente dañinos, como proteínas mal plegadas o especies reactivas de oxígeno . Se ha demostrado que PINK1 facilita la creación de vesículas derivadas de las mitocondrias, las cuales pueden separar las especies reactivas de oxígeno y transportarlas hacia los lisosomas para su degradación. ^{[ 23 ]}

La enfermedad de Parkinson se caracteriza a menudo por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas y se asocia con la acumulación de proteínas mal plegadas y cuerpos de Lewy . Se ha demostrado que las mutaciones en la proteína PINK1 provocan la acumulación de dichas proteínas mal plegadas en las mitocondrias de células tanto de mosca como humanas. ^{[ 24 ]} En concreto, se han encontrado mutaciones en el dominio de la serina/treonina quinasa en varios pacientes con Parkinson en los que PINK1 no protege contra la disfunción mitocondrial y la apoptosis inducidas por el estrés . ^{[ 25 ]}

Hasta la fecha, ha habido pocos informes de moléculas pequeñas que activan PINK1 y su potencial como tratamientos para la enfermedad de Parkinson. El primer informe apareció en 2013 cuando Kevan Shokat y su equipo de la UCSF identificaron una nucleobase llamada kinetina como activador de PINK1. ^{[ 26 ]} Posteriormente, otros demostraron que el derivado nucleosídico de la kinetina, es decir, el ribósido de kinetina, exhibió una activación significativa de PINK1 en células. ^{[ 27 ]} Además, los profármacos monofosfato del ribósido de kinetina, ProTides, también mostraron activación de PINK1. ^{[ 27 ]} En diciembre de 2017, la niclosamida, un fármaco antihelmíntico, fue identificada como un potente activador de PINK1 en células y neuronas. ^{[ 28 ]} Otra estrategia para aumentar la actividad de PINK1 implica la inhibición de la degradación de PINK1 mediada por moléculas pequeñas, lo que confiere protección en modelos derivados de toxinas y pacientes. ^{[ 29 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de Parkinson de inicio temprano tipo PINK1.