Proteína 1 específica de la placenta

La proteína 1 específica de la placenta es una proteína pequeña (de 212 aminoácidos ), secretada y presente en la superficie celular, codificada en el cromosoma X por el gen PLAC1 . Desde su descubrimiento en 1999, se ha comprobado que PLAC1 desempeña un papel en el desarrollo y mantenimiento de la placenta , en diversos trastornos gestacionales , como la preeclampsia , en el desarrollo fetal y en un gran número de cánceres .

El gen PLAC1 se localiza en el brazo largo del cromosoma X, en la posición Xq26.3. Consta de seis exones que abarcan casi 200 kb (GRCh38/hgs38; X:134.565.838 - 134.764.322). La secuencia codificante completa, junto con la región 3' UTR y parte de la región 5' UTR, constituyen el exón 6, mientras que los exones 1 a 5 contienen diversos elementos de empalme del resto de la región 5' UTR, incluyendo dos promotores regulados independientemente.

Estos dos promotores, denominados P1 (o distal) y P2 (o proximal), se encuentran en los exones 1 y 4, respectivamente. Se ha demostrado que producen transcritos simultáneamente, aunque la transcripción de P1 predomina en los cánceres y la de P2 en las placentas . ^{[ 5 ]}

Desde su descripción inicial, existe consenso en que PLAC1 está altamente conservado y que esta conservación refleja un papel importante en el establecimiento y mantenimiento de la placenta. ^{[ 6 ]} Un estudio detallado del gen y la proteína PLAC1 en 54 especies de mamíferos placentarios que representan doce órdenes corona confirma un alto nivel de conservación bajo el control de una estricta selección purificadora. ^{[ 7 ]}

El descubrimiento de PLAC1 fue resultado del examen de la región alrededor del gen de la hipoxantina ribosiltransferasa 1 humana (HPRT) con el objetivo de determinar si allí se codificaba una proteína específica de la placenta. Esta cuestión surgió porque se creía que la región estaba implicada en patologías tanto placentarias como fetales . Una vez identificada, se descubrió que PLAC1 y su ortólogo murino Plac1 se expresaban durante toda la gestación. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Rápidamente se estableció que la expresión de PLAC1 es específica de las células del trofoblasto y que es un elemento crítico para el establecimiento y mantenimiento de una placenta normal. La expresión se localizó además en la región apical del sincitiotrofoblasto , la parte principal e invasiva del embrión en desarrollo . ^{[ 10 ]} La expresión de PLAC1 termina al inicio del trabajo de parto y los ARNm de PLAC1 se eliminan del sistema circulatorio materno periférico poco después del parto. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

El gen PLAC1 codifica proteínas y participa en el desarrollo de la placenta a partir de células trofoblásticas. Este gen se localiza específicamente en el cromosoma X, en una región que controla el desarrollo placentario. Se ha sugerido que grandes deleciones en esta región del cromosoma X provocan retraso en el crecimiento fetal y muerte fetal temprana. Se cree que PLAC1 es principalmente un gen regulador y se expresa con mayor intensidad entre las semanas 22 y 40 de gestación en humanos. El modelo knockout generado para el gen PLAC1 sugirió que los ratones eran infértiles cuando PLAC1 se inactivaba o morían al final de la gestación o poco después del nacimiento, lo que indica que PLAC1 es un gen importante que contribuye significativamente a la viabilidad del organismo. Se desconoce la base molecular del impacto de PLAC1, aunque es evidente que su ausencia da lugar a crías infértiles o inviables. ^{[ 6 ]}

El reconocimiento de que PLAC1 juega un papel importante en el establecimiento inicial de la placenta y, posteriormente, en su mantenimiento a lo largo de la gestación lleva a la idea de que PLAC1 puede jugar un papel en problemas gestacionales desde la infertilidad hasta el parto prematuro . Una contribución importante a esta idea es la observación de que un modelo de ratón knockout de Plac1 exhibió placentomegalia en las madres y restricción del crecimiento en las crías. ^{[ 6 ] [ 14 ]} Numerosos problemas gestacionales humanos se han asociado con la expresión anormal de PLAC1 incluyendo la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} parto prematuro, ^{[ 18 ] [ 19 ]} fallo de implantación , ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} y preeclampsia . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} Varios de estos estudios han intentado desarrollar ensayos PLAC1 como herramientas de diagnóstico con resultados mixtos.

Aunque se ha establecido claramente que PLAC1 es verdaderamente específico de la placenta, casi desde el principio también quedó claro que PLAC1 es cooptado en cánceres humanos. La primera evidencia de que PLAC1 es cooptado en el cáncer se publicó en 2006. ^{[ 31 ]} Desde entonces, se ha demostrado la expresión de PLAC1 en más de una docena de cánceres humanos y en al menos cien líneas celulares de cáncer humano. Entre los cánceres en los que la expresión de PLAC1 es evidente se encuentran los cánceres gástricos , ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} cánceres de colon/colorrectales , ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} cánceres de hígado , ^{[ 37 ] [ 38 ]} cánceres de páncreas , ^{[ 39 ]} cánceres de pulmón , ^{[ 40 ]} y cánceres de mama . ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]} En casi todos los casos, la expresión de PLAC1 se asocia con malos resultados clínicos. Esto es especialmente cierto en los cánceres del tracto reproductivo masculino y femenino. Es decir, el cáncer de próstata , ^{[ 47 ] [ 48 ]} el cáncer de útero , ^{[ 49 ]} el cáncer de ovario ^{[ 50 ] [ 51 ]} y el cáncer de cuello uterino ^{[ 52 ]} han demostrado una correlación positiva entre la expresión de PLAC1 y el pronóstico .

En 2005, se demostró que la expresión de PLAC1 en fibroblastos en diferenciación estaba regulada por el factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF7). ^{[ 9 ]} Desde entonces, se ha demostrado que esta relación reguladora es fundamental para la proliferación de células cancerosas mediada por la serina/treonina quinasa 1 Akt. ^{[ 53 ]} PLAC1 forma un complejo de superficie celular con FGF7 y el receptor FGFR2IIIb, que luego activa una cascada que conduce a la fosforilación de Akt . La expresión de PLAC1 está, a su vez, parcialmente determinada por el supresor tumoral p53 . ^{[ 54 ]} La expresión de PLAC1 está suprimida por p53 de tipo silvestre , pero aumenta en presencia de p53 mutado o ausente. ^{[ 51 ]}

PLAC1 se clasifica como un " antígeno testicular del cáncer " debido a su expresión preferencial en trofoblastos y tumores. Además de los resultados que asocian la expresión de PLAC1 con el riesgo de diversos tipos de cáncer y con el pronóstico, la capacidad de PLAC1 para desencadenar una respuesta inmunitaria sugiere que su especificidad podría aprovecharse terapéuticamente. Un grupo en particular está siendo pionero en este potencial. ^{[ 55 ]} Mediante el uso de conjugados anti-PLAC1/fármaco, han demostrado que la inmunoterapia basada en PLAC1 es muy prometedora. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

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