PON1

La paraoxonasa 1 ( PON1 ), también conocida como paraoxonasa sérica y arilesterasa 1 , esterasa A , homocisteína tiolactonasa o arildialquilfosfatasa sérica 1 , es una enzima codificada en humanos por el gen PON1 . ^{[ 5 ]} La paraoxonasa 1 posee actividad esterasa y, más específicamente, actividad paraoxonasa . ^{[ 6 ]} PON1 es el primer miembro descubierto de una familia multigénica que también incluye PON2 y PON3 , cuyos genes se encuentran adyacentes en el cromosoma 7. La PON1 presente en las HDL (diferente de la PON1 soluble) es responsable de la importante protección contra la aterosclerosis que brindan las HDL. ^{[ 7 ]}

La PON1 humana es una glicoproteína compuesta por 354 aminoácidos y tiene un peso molecular de 43 000 daltons que se asocia con la lipoproteína de alta densidad (HDL) en la circulación. La PON1 sérica es secretada principalmente por el hígado, aunque se produce síntesis local en varios tejidos y la proteína PON1 se encuentra en casi todos ellos. La cristalografía de rayos X ha revelado que la estructura de la PON1 es una hélice de 6 aspas con una estructura de tapa única que cubre el paso del sitio activo , lo que permite la asociación con la HDL. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

La PON1 es responsable de la hidrólisis de pesticidas organofosforados y gases nerviosos . Los polimorfismos en el gen PON1 afectan significativamente la capacidad catalítica de la enzima. ^{[ 11 ]}

La PON1 ( paraoxonasa 1) también es un componente antiaterosclerótico importante de la lipoproteína de alta densidad (HDL). ^{[ 12 ] [ 13 ]} El gen PON1 es activado por PPAR-γ , lo que aumenta la síntesis y liberación de  la enzima paraoxonasa 1 desde el hígado, reduciendo la aterosclerosis . ^{[ 14 ]}

La PON1 es una enzima altamente promiscua capaz de hidrolizar una amplia variedad de sustratos, como lactonas , ^{[ 15 ]} incluyendo tiolactonas y agentes farmacéuticos como las estatinas. Los sustratos de la PON1 también incluyen fármacos glucurónidos, ésteres arílicos, carbonatos cíclicos, pesticidas organofosforados y gases nerviosos como el sarín, el somán y el VX, ésteres de estrógeno y peróxidos lipídicos ( lípidos oxidados ). Los ácidos grasos poliinsaturados oxidados (en particular en la lipoproteína de baja densidad oxidada ) forman estructuras similares a lactonas que son sustratos de la PON. ^{[ 16 ]}

La PON1 en humanos está codificada por el gen PON1, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7. ^{[ 17 ]} La actividad de la PON1 puede variar más de 40 veces entre individuos. El mayor efecto sobre los niveles de actividad de la PON1 se produce a través de los polimorfismos genéticos de la PON1. ^{[ 9 ]} También se conocen muchos moduladores nutricionales, de estilo de vida y farmacológicos de la PON1. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

El polimorfismo PON1-Q192R en la región codificante determina un efecto dependiente del sustrato sobre la actividad. Muchos organofosforados utilizados en plaguicidas, como el paraoxón , se hidrolizan más rápidamente por la aloenzima PON1-R . Otros sustratos, como el diazoxón, los peróxidos lipídicos y el sarín, se hidrolizan más rápidamente por la aloenzima PON1-Q. ^{[ 9 ]}

Tanto el polimorfismo PON1-L55M en la región codificante como el polimorfismo PON1-T-108C en la región promotora se asocian con diferentes concentraciones séricas y, por lo tanto, con distintas actividades. El alelo 55L produce niveles significativamente más altos de ARNm y proteína sérica de PON1 y, por consiguiente, una mayor actividad en comparación con el alelo 55M. ^{[ 18 ] [ 19 ]} El alelo -108C presenta una mayor actividad promotora que el alelo -108T, lo que resulta en diferentes actividades séricas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

La distribución de los polimorfismos PON1 varía según la etnia. La frecuencia del alelo PON1-192R aumenta cuanto más alejada de Europa se origina una población; la frecuencia en caucásicos, que es del 15-30%, aumenta al 70-90% en poblaciones del Lejano Oriente y África subsahariana. ^{[ 20 ]} En el sur de Estados Unidos, los afroamericanos tienen cinco veces más probabilidades de ser RR que los caucásicos. ^{[ 21 ]} Por el contrario, el alelo PON1-55M es mucho menos frecuente en poblaciones orientales y africanas negras en comparación con los caucásicos, y es extremadamente raro o inexistente en algunas poblaciones, como la tailandesa. Estas diferencias étnicas en la distribución de los SNP pueden generar grandes diferencias de actividad entre poblaciones. ^{[ 20 ]}

La PON1 se descubrió inicialmente por su capacidad para hidrolizar y, por lo tanto, desintoxicar compuestos organofosforados que se utilizan ampliamente como pesticidas y gases nerviosos. La PON1 protege a los humanos de los efectos nocivos agudos y crónicos de estos compuestos. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La baja actividad de PON1 que se encuentra en los niños puede aumentar su susceptibilidad a los organofosforados. Dado que la PON1-Q es más protectora contra el sarín que la PON1-R, el alelo PON1-R y los bajos niveles de actividad de PON1-Q están asociados con el síndrome de la Guerra del Golfo . ^{[ 24 ]}

El mayor interés de investigación se ha centrado en el papel de la PON1 en la aterosclerosis, donde, debido a su capacidad para eliminar lípidos oxidados dañinos, la PON1 protege contra el desarrollo de la aterosclerosis. ^{[ 25 ]}

PON1 también protege contra las infecciones bacterianas al destruir las moléculas de señalización bacteriana que hacen que las bacterias gramnegativas invadan el tejido humano y formen colonias; por lo tanto, PON1 contribuye a la inmunidad innata del organismo. ^{[ 26 ]}

Recientemente se ha sugerido que PON1 tiene un papel en el envejecimiento saludable; sin embargo, el mecanismo es actualmente desconocido. ^{[ 27 ]}

La actividad de PON1 es baja en los bebés en comparación con los adultos. Un estudio realizado en niños mexicoamericanos mostró que la actividad de PON1 aumentó 3,5 veces entre el nacimiento y los siete años. ^{[ 28 ]}

No se encontró asociación entre el polimorfismo del gen PON1 y la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson en una población china. ^{[ 29 ]}