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PR-000608

PR-608 es un potente inhibidor de la recaptación de dopamina perteneciente a la clase de agentes difenilbutilpiperazina (relacionado con la clase difenilbutilpiperidina ). Otros...

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PR-608 es un potente inhibidor de la recaptación de dopamina perteneciente a la clase de agentes difenilbutilpiperazina (relacionado con la clase difenilbutilpiperidina ). Otros miembros de esta clase incluyen amperozida , lidoflazina , difluanazina , [ 1 ] [ 2 ] FG5865 y FG-5893 . [ 3 ]

Algunas fuentes afirman que el PR-608 está relacionado con la vanoxerina . Sin embargo, es importante distinguir que la clase de agentes GBR se deriva de la difenhidramina (o más específicamente de la flunamina ), como lo demuestra el S-350 . Todos los agentes de esta clase poseen un grupo funcional éter bencidrilo -etilo .

PR-608 fue inventado y desarrollado en Japón y fue patentado en la década de 1990 por Pola Orbis Holdings Inc. [ 4 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

Se afirmó que el compuesto más potente del estudio era el 16. [ 5 ] Este tenía un IC50 de DAT de 1,75  nM. El nombre químico de este compuesto es 1-[3-[N,N-Bis(4-fluorofenil)amino]propil]-4-[2-hidroxi-3-(fenilamino)propil]piperazina, PC9808585 . Esto hace que el compuesto sea prácticamente idéntico al PR-608, pero con el carbono benchídrico reemplazado por un nitrógeno terciario. Sin embargo, esto significa que proporciona un sitio para la desactivación metabólica, lo que resulta en una vida media más corta, aunque esto sigue siendo una conjetura.

Investigación

Se ha demostrado en estudios preclínicos que PR-608 inhibe la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central y puede tener aplicaciones potenciales en trastornos neuropsiquiátricos y cardiovasculares . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 4 ] Por ejemplo, se demostró que los compuestos producen un marcado aumento en la actividad locomotora (LMA), sin una marcada disminución en la presión arterial. Aunque PR-608 y vanoxerina mostraron una afinidad IC50 idéntica de 2 nM para el DAT, los estudios de microdiálisis in vivo mostraron que PR-608 produjo aumentos mucho más robustos en la dopamina extracelular que la vanoxerina. Por ejemplo, 0,03 mmol/kg de PR-608 produjo una elevación en DA de >3000% de los valores basales. En contraste, 0,1 mmol/kg de GBR12909 solo produjo aprox. 1200% de la dopamina basal.

Las propiedades de bloqueo de los canales de calcio del PR-608 podrían hacerlo útil como estimulante cardíaco para el tratamiento de enfermedades cardíacas o como vasodilatador cerebral. [ 8 ] Otras aplicaciones de este agente incluyen el tratamiento de la adicción a psicoestimulantes , [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] enfermedades neurodegenerativas, incluyendo (pero no limitadas a) la enfermedad de Parkinson , [ 12 ] [ 13 ] y como tratamiento para la depresión . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Dado que la dopamina regula el apetito, [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] el PR-608 también podría ser útil para tratar el trastorno por atracones (BED) [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] así como para tratar la narcolepsia. [ 24 ]

Síntesis

Síntesis de PR-608
Síntesis de PR-608

La reacción del fenilcarbamato de etilo ( feniluretano ) [101-99-5] ( 1 ) con epibromohidrina produce etil-N-(oxiran-2-ilmetil)-N-fenilcarbamato, PC20325389 ( 2 ). La apertura del anillo de oxirano con 1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperazina [5631-35-6] ( 3 ) ocurre en el extremo menos estéricamente ocluido de la molécula dando etil (3-{4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]piperazin-1-il}-2-hidroxipropil)fenilcarbamato [143760-30-9] ( 4 ). La hidrólisis alcalina produce PR-608 ( 5 ). [ 5 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Difluanazina" . PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  2. ↑ US 3267104 , Hermans HK, Karl-Adolf SW, "Piperazinas y diazepinas 1,4-disustituidas", emitida el 16 de agosto de 1966, asignada a Janssen Pharmaceutica NV 
  3. ↑ Hjorth S, Pettersson G (julio de 1993). "Efectos mediados por el autorreceptor 5-HT1A de los congéneres de amperozida, FG5865 y FG5893, sobre la neuroquímica de la 5-hidroxitriptamina en el cerebro de rata in vivo". European Journal of Pharmacology . 238 ( 2–3 ): 357–367 . doi : 10.1016/0014-2999(93)90867-H . PMID 7691622 . 
  4. 1 2 US 5391552 , Inazu M, Miyata Y, Morimoto T, Yamamoto T, Yoshiko Y, Harada K, Momota Y, Yanagi M, Yokota R, Katoh T, Namiki T, Kimura M, Kawakatsu N, "Derivado de difenilpiperazina y fármaco para órgano circulatorio que lo contiene.", emitido el 21 de febrero de 1995, asignado a Pola Orbis Holdings Inc. 
  5. 1 2 3 Kimura M, Masuda T, Yamada K, Mitani M, Kubota N, Kawakatsu N, et al. (abril de 2003). "Síntesis de nuevos derivados de difenilpiperazina y sus actividades como inhibidores de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 11 (8): 1621– 1630. doi : 10.1016/s0968-0896(03)00061-0 . PMID 12659747 .  
  6. ↑ Kimura M, Masuda T, Yamada K, Mitani M, Kubota N, Kawakatsu N, et al. (septiembre de 2003). "Nuevos derivados de difenilalquil piperazina con alta afinidad por el transportador de dopamina". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 11 (18): 3953– 3963. doi : 10.1016/s0968-0896(03)00428-0 . PMID 12927856 .  
  7. ↑ Kimura M, Masuda T, Yamada K, Mitani M, Kubota N, Kawakatsu N, et al. (junio de 2004). "Síntesis asimétricas eficientes, determinación de configuraciones absolutas y actividades biológicas de 1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[2-hidroxi-3-(fenilamino)propil]piperazina como un nuevo y potente inhibidor de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 12 (11): 3069– 3078. doi : 10.1016/j.bmc.2004.02.041 . PMID 15142566 .  
  8. ↑ Kimura M, Masuda T, Yamada K, Kubota N, Kawakatsu N, Mitani M, et al. (agosto de 2002). "Nuevos derivados de difenilalquil piperazina con actividades duales antagonistas del calcio y antioxidantes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 12 (15): 1947– 1950. doi : 10.1016/s0960-894x(02)00322-0 . PMID 12113815 .  
  9. ↑ Rothman RB (1990). "Inhibidores de la recaptación de dopamina de alta afinidad como potenciales antagonistas de la cocaína: una estrategia para el desarrollo de fármacos". Life Sciences . 46 (20): PL17– PL21. doi : 10.1016/0024-3205(90)90466-5 . PMID 2111866 . 
  10. ↑ Carroll FI, Howell LL, Kuhar MJ (julio de 1999). "Farmacoterapias para el tratamiento del abuso de cocaína: aspectos preclínicos". Journal of Medicinal Chemistry . 42 (15): 2721– 2736. doi : 10.1021/jm9706729 . PMID 10425082 . 
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  13. ↑ Harada M, Kubota N, Masuda T, Inazu M (enero de 1996). "Efectos de PR-000608, un nuevo fármaco antiparkinsoniano, sobre el parkinsonismo inducido por MPTP" . Japanese Journal of Pharmacology . 71 : 190. doi : 10.1016/S0021-5198(19)36998-7 .
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