Vanoxerina

Se ha investigado el uso de vanoxerina para el tratamiento de la dependencia a la cocaína, tanto como sustituto de la cocaína como para bloquear sus efectos gratificantes. Esta estrategia de utilizar un agonista competitivo con una vida media más prolongada se ha empleado con éxito para tratar la adicción a opiáceos como la heroína , sustituyéndola por metadona . Se esperaba que la vanoxerina tuviera una utilidad similar en el tratamiento de la adicción a la cocaína. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La investigación también indica que la vanoxerina puede tener mecanismos de acción adicionales, incluyendo una acción antagonista en los receptores nicotínicos de acetilcolina , ^{[ 3 ]} y también se ha demostrado que reduce el consumo de alcohol en modelos animales de trastorno por consumo de alcohol . ^{[ 4 ]}

La vanoxerina pasó por ensayos en humanos hasta la Fase II, ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} pero su desarrollo se detuvo debido a los efectos observados en el QTc en el contexto del consumo de cocaína. ^{[ 8 ]}

Sin embargo, los análogos de vanoxerina continúan estudiándose como tratamientos para la adicción a la cocaína. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Por ejemplo, los compuestos GBR se basan en piperazina y contienen un nitrógeno proximal y uno distal. Se descubrió que los análogos de piperidina siguen siendo DRI completamente activos, aunque no tienen afinidad por el "sitio de unión de la piperazina" a diferencia de los compuestos GBR. Un análisis SAR adicional reveló que, si bien hay 4 átomos que conectan los dos anillos de fluorofenilo a la piperazina, el éter en la cadena podría omitirse a cambio de un nitrógeno terciario. La vanoxerina, un bloqueador del transportador de dopamina que carece de acción sobre el transportador de noradrenalina, si bien aumenta considerablemente la dopamina en el núcleo accumbens, es ineficaz para aumentar la dopamina extracelular en la corteza prefrontal. ^{[ 11 ]}

La vanoxerina es un tratamiento potencialmente eficaz para las arritmias cardíacas . Una causa importante de arritmias cardíacas es la reentrada, un evento electrofisiológico en el que la señal proliferante se resiste a terminar y persiste para preexcitar el corazón después del período refractario. ^{[ 12 ]}

Es probable que la vanoxerina actúe previniendo los circuitos de reentrada. La vanoxerina interrumpe el aleteo auricular y la fibrilación auricular (ambos ritmos cardíacos anormales) al bloquear la señal eléctrica recirculante e impedir la reformación del circuito de reentrada. ^{[ 13 ]} La vanoxerina también ha demostrado una tendencia a reducir la recurrencia de arritmias cardíacas, ya que fue extremadamente difícil reproducir un aleteo o fibrilación auricular en un sujeto que había estado tomando vanoxerina. ^{[ 14 ]}

Se han realizado experimentos con éxito en cultivos celulares y en perros, y las pruebas han avanzado hacia los ensayos en humanos.

En ensayos clínicos en humanos con dosis crecientes, la vanoxerina ha demostrado tener un índice terapéutico muy favorable, sin presentar efectos secundarios a concentraciones mucho mayores que la dosis terapéutica. ^{[ 14 ]} En perros, la dosis terapéutica efectiva fue de entre 76  ng/ml y 99  ng/ml; sin embargo, el fármaco alcanzó concentraciones plasmáticas de 550  ng/ml sin efectos secundarios perjudiciales, presentando un índice terapéutico deseable. ^{[ 14 ]}

Una de las principales ventajas de la vanoxerina es que no parece causar los mismos efectos secundarios nocivos que su competidor más comparable, la amiodarona . ^{[ 15 ]}

Se ha descubierto paradójicamente que la vanoxerina potencia los efectos conductuales de la metanfetamina en roedores. ^{[ 16 ]}

La vanoxerina es un inhibidor de la recaptación de dopamina (IRD) potente y selectivo. La vanoxerina se une al sitio diana del transportador de dopamina (DAT) aproximadamente 50 veces más fuertemente que la cocaína , ^{[ 17 ]} pero simultáneamente inhibe la liberación de dopamina. Este efecto combinado solo eleva ligeramente los niveles de dopamina , lo que confiere a la vanoxerina efectos estimulantes leves. ^{[ 18 ]} También se ha observado que la vanoxerina es un potente bloqueador del canal de potasio repolarizante hERG cardíaco (IKr), lo que ha implicado a la vanoxerina en preocupaciones sobre su cardiotoxicidad . ^{[ 14 ]} La vanoxerina también se une con afinidad nanomolar al transportador de serotonina. ^{[ 19 ]}

A nivel celular, la vanoxerina actúa bloqueando los canales iónicos cardíacos. ^{[ 15 ]} La vanoxerina es un bloqueador multicanal que actúa sobre los canales iónicos IKr (potasio), de calcio tipo L y de sodio. ^{[ 15 ]} Al bloquear estos canales específicos, se produce una prolongación del potencial de acción de la célula, impidiendo su reactivación por un circuito de reentrada. El bloqueo depende en gran medida de la frecuencia: a medida que aumenta la frecuencia cardíaca, también aumenta la frecuencia de bloqueo de los canales iónicos por la vanoxerina. ^{[ 15 ]}

Vanoxerina es un fármaco que se encontraba en pleno proceso de reclutamiento de participantes para un ensayo clínico en humanos de fase III para su uso como antiarrítmico cardíaco cuando surgieron problemas de seguridad. Había superado los ensayos clínicos en humanos de fase IIb sin problemas, pero la empresa, Laguna Pharmaceuticals, detectó problemas de seguridad que la llevaron a cerrar la empresa y el proyecto de 30 millones de dólares para producir un nuevo medicamento para el corazón. ^{[ 20 ]} Anteriormente se había indicado como tratamiento para la enfermedad de Parkinson y la depresión ; sin embargo, no mostró beneficios significativos en estas enfermedades. ^{[ 15 ]}

La vanoxerina es una piperazina con dos cadenas laterales de alquilo diferentes . Su síntesis utiliza un grupo protector terc -butoxicarbonilo (grupo Boc) para enmascarar la reactividad de uno de sus átomos de nitrógeno, mientras que el otro se alquila.

La reacción de 1-Boc-piperazina (1) y (3-bromopropil)benceno (2) produce (3) que, tras la eliminación del grupo Boc mediante ácido, da lugar a 1-(3-fenilpropil)piperazina (4). Por separado, una reacción de Grignard con dos equivalentes de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (5) y formiato de etilo (6) produce bis (4-fluorofenil)metanol (7). La formación de éter con 2-cloroetanol (8) en presencia de ácido fosfórico da lugar al segundo reactivo de alquilación (9). Este se combina con (4) en una síntesis convergente para obtener vanoxerina. ^{[ 21 ] [ 22 ]}