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Articulo de referencia

Perforina-1

La perforina-1 (PRF), codificada por el gen PRF1, es una proteína tóxica formadora de poros que se encuentra en los gránulos secretores de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y l...

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La perforina-1 (PRF), codificada por el gen PRF1, es una proteína tóxica formadora de poros que se encuentra en los gránulos secretores de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (NK). En conjunto, estas células se conocen como linfocitos citotóxicos (CL). [ 5 ]

Descubrimiento

La perforina se descubrió inicialmente en 1983 y posteriormente se clonó a partir de una biblioteca de expresión en 1988 mediante la reactividad cruzada del anticuerpo anti-complemento C9. Una comparación de secuencias mostró una notable semejanza entre las dos proteínas en una región central específica, denominada dominio MACPF (complejo de ataque de membrana/perforina). [ 6 ]

Estructura y función

La purificación de la perforina es un desafío debido a su tendencia a perder actividad y estabilidad en solución, y solo recientemente se ha logrado producir con éxito una forma recombinante. [ 7 ]

La perforina es una proteína citolítica formadora de poros que se encuentra en los gránulos de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (células NK) . Tras la degranulación , las moléculas de perforina se translocan a la célula diana con la ayuda de la calreticulina , que actúa como proteína chaperona para evitar la degradación de la perforina. La perforina se une entonces a la membrana plasmática de la célula diana a través de los fosfolípidos de membrana, mientras que la fosfatidilcolina se une a los iones de calcio para aumentar la afinidad de la perforina por la membrana. [ 8 ] La perforina oligomeriza de forma dependiente de Ca2+ para formar poros en la célula diana. El poro formado permite la difusión pasiva de una familia de proteasas proapoptóticas, conocidas como granzimas , hacia el interior de la célula diana. [ 9 ] La parte lítica de la perforina que se inserta en la membrana es el dominio MACPF . [ 10 ] Esta región comparte homología con las citolisinas dependientes del colesterol de bacterias Gram positivas. [ 11 ]

El concepto inicial de un modelo de poro de la membrana plasmática se puso en tela de juicio cuando la investigación reveló que la granzima B podía sufrir endocitosis independientemente de la perforina. Además, los experimentos demostraron que la apoptosis podía inducirse añadiendo perforina a células lavadas que ya habían endocitado la granzima B, incluso en ausencia de perforina durante el proceso de endocitosis. A la luz de estos hallazgos, Froelich y sus colegas sugirieron que la acción de la perforina podría no ocurrir en la membrana plasmática como se pensaba anteriormente, sino en la membrana endosomal. [ 12 ] Propusieron que la perforina probablemente facilita la liberación de granzimas de los endosomas mediante la formación de poros en la membrana endosomal. [ 7 ]

La perforina presenta similitudes estructurales y funcionales con el componente 9 del complemento (C9). Al igual que el C9, esta proteína crea túbulos transmembrana y es capaz de lisar de forma inespecífica diversas células diana. Esta proteína es una de las principales proteínas citolíticas de los gránulos citolíticos y se sabe que es una molécula efectora clave para la citólisis mediada por linfocitos T y células asesinas naturales. [ 13 ] Se cree que la perforina actúa creando poros en la membrana plasmática, lo que desencadena una entrada de calcio e inicia mecanismos de reparación de la membrana. Estos mecanismos de reparación transportan la perforina y las granzimas a los endosomas tempranos. [ 14 ]

Importancia clínica

Presentaciones agudas de perforinopatía — FHL

Hacia principios del siglo XXI, se reconoció que la pérdida total de la actividad de la perforina provoca un trastorno inmunorregulador autosómico recesivo grave y mortal en lactantes, conocido como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF), que suele manifestarse antes de los 12 meses de edad. Esta afección solo puede tratarse eficazmente con un trasplante de médula ósea de un donante no emparentado. [ 5 ]

La patogenia implica una secuencia de eventos posteriores que resultan de la incapacidad de las células NK y los CTL para presentar perforina funcional, lo que impide que eliminen las células diana. Los lactantes afectados por esta afección suelen presentar síntomas de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF) "clásica" y cumplen la mayoría o la totalidad de los criterios descritos en HLH-2004. El diagnóstico se confirma mediante la reducción de la citotoxicidad de las células NK, ya que las células NK sanas normalmente presentan citotoxicidad constitutiva e independiente del patógeno, y mediante la identificación de mutaciones en genes como PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2. [ 5 ]

Presentaciones subagudas de perforinopatía

Las perforinopatías subagudas abarcan una amplia gama de síntomas, todos derivados de una reducción parcial ("subtotal") de la actividad de los linfocitos citotóxicos (LC) debido a mutaciones bialélicas en uno de los cuatro genes mencionados anteriormente. A diferencia de la forma aguda, el diagnóstico de las perforinopatías subagudas puede ser complejo debido a sus manifestaciones clínicas generalmente más leves y esporádicas, un curso intermitente de la enfermedad, variabilidad en la edad de inicio y su frecuente respuesta positiva a tratamientos inmunosupresores o inmunoablativos no específicos. [ 5 ]

Presentaciones crónicas de la perforinopatía

Las perforinopatías crónicas se consideran un conjunto de afecciones relacionadas con el sistema inmunitario que resultan de mutaciones monoalélicas en genes vinculados a la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF). Estas afecciones suelen manifestarse de forma diferente a la LHF clásica y pueden incluir enfermedades como cánceres de la sangre y síndrome de activación macrofágica, particularmente en pacientes con artritis reumatoide juvenil. El inicio de los síntomas suele ocurrir después de los 5 años. Además, algunas investigaciones sugieren una correlación entre las variaciones en el gen PRF1 y el resultado del trasplante alogénico de médula ósea. Sin embargo, estas asociaciones siguen siendo controvertidas, ya que los estudios que refutan la conexión superan a los que la respaldan. [ 5 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la perforina interactúa con la calreticulina . [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000180644 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000037202 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 Voskoboinik I, Trapani JA (diciembre de 2013). "Perforinopatía: un espectro de enfermedades inmunitarias humanas causadas por defectos en la entrega o función de la perforina" . Frontiers in Immunology . 4 : 441. doi : 10.3389/fimmu.2013.00441 . PMC 3860100. PMID 24376445 .  
  6. ↑ Brennan AJ, Chia J, Trapani JA, Voskoboinik I (abril de 2010). "Deficiencia de perforina y susceptibilidad al cáncer". Cell Death and Differentiation . 17 (4): 607– 615. doi : 10.1038/cdd.2009.212 . PMID 20075937 . 
  7. 1 2 Pipkin ME, Lieberman J (junio de 2007). "Dando el beso de la muerte: progreso en la comprensión de cómo funciona la perforina" . Current Opinion in Immunology . Activación de linfocitos/Funciones efectoras de linfocitos. 19 (3): 301– 308. doi : 10.1016/j.coi.2007.04.011 . PMC 11484871. PMID 17433871 .  
  8. ↑ Osińska, Iwona et al. «Perforina: un actor importante en la respuesta inmunitaria». Revista centroeuropea de inmunología, vol. 39, n.º 1 (2014): 109-15. doi:10.5114/ceji.2014.42135
  9. ↑ Trapani JA (diciembre de 1995). "La apoptosis de las células diana inducida por las células T citotóxicas y las células asesinas naturales implica una sinergia entre la proteína formadora de poros, perforina, y la serina proteasa, granzima B". Australian and New Zealand Journal of Medicine . 25 (6): 793– 799. doi : 10.1111/j.1445-5994.1995.tb02883.x . PMID 8770355 . 
  10. ↑ Tschopp J , Masson D, Stanley KK (1986). "Similitud estructural/funcional entre proteínas implicadas en la citólisis mediada por el complemento y los linfocitos T citotóxicos". Nature . 322 (6082): 831– 834. Bibcode : 1986Natur.322..831T . doi : 10.1038/322831a0 . PMID 2427956 . S2CID 4330219 .  
  11. ↑ Rosado CJ, Buckle AM, Law RH, Butcher RE, Kan WT, Bird CH, et al. (septiembre de 2007). " Un pliegue común media la defensa de los vertebrados y el ataque bacteriano" . Science . 317 (5844): 1548– 1551. Bibcode : 2007Sci...317.1548R . doi : 10.1126/science.1144706 . PMID 17717151. S2CID 20372720 .   
  12. ↑ Froelich CJ, Orth K, Turbov J, Seth P, Gottlieb R, Babior B, et al. (noviembre de 1996). "Nuevo paradigma para la citotoxicidad mediada por gránulos de linfocitos. Las células diana se unen e internalizan la granzima B, pero se necesita un agente endosomolítico para la entrega citosólica y la apoptosis subsiguiente" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (46): 29073– 29079. doi : 10.1074/jbc.271.46.29073 . PMID 8910561 .  
  13. ↑ "Gen Entrez: PRF1 perforina 1 (proteína formadora de poros)" .
  14. ↑ Thiery J, Keefe D, Boulant S, Boucrot E, Walch M, Martinvalet D, et al. (junio de 2011). " Los poros de perforina en la membrana endosomal desencadenan la liberación de granzima B endocitada en el citosol de las células diana" . Nature Immunology . 12 (8): 770–777 . doi : 10.1038/ni.2050 . PMC 3140544. PMID 21685908 .   
  15. ↑ Andrin C, Pinkoski MJ, Burns K, Atkinson EA, Krahenbuhl O, Hudig D, et al. (julio de 1998). "Interacción entre la calreticulina, una proteína de unión a Ca2+, y la perforina, un componente de los gránulos de las células T citotóxicas". Biochemistry . 37 (29): 10386–10394 . doi : 10.1021/bi980595z . PMID 9671507 .  

Lecturas adicionales

  • Trapani JA (diciembre de 1995). "La apoptosis de las células diana inducida por linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales implica una sinergia entre la proteína formadora de poros, perforina, y la serina proteasa, granzima B". Australian and New Zealand Journal of Medicine . 25 (6): 793– 799. doi : 10.1111/j.1445-5994.1995.tb02883.x . PMID 8770355 . 
  • Peitsch MC, Amiguet P, Guy R, Brunner J, Maizel JV, Tschopp J (julio de 1990). "Localización y modelado molecular del dominio insertado en la membrana del noveno componente del complemento humano y la perforina". Molecular Immunology . 27 (7): 589– 602. doi : 10.1016/0161-5890(90)90001-G . PMID 2395434 . 
  • Young JD, Hengartner H, Podack ER, Cohn ZA (marzo de 1986). "Purificación y caracterización de una proteína citolítica formadora de poros de gránulos de linfocitos clonados con actividad asesina natural". Cell . 44 ( 6): 849– 859. doi : 10.1016/0092-8674(86)90007-3 . PMID 2420467. S2CID 30182487 .  
  • Young JD, Cohn ZA, Podack ER (julio de 1986). "El noveno componente del complemento y la proteína formadora de poros (perforina 1) de las células T citotóxicas: similitudes estructurales, inmunológicas y funcionales". Science . 233 (4760): 184–190 . doi : 10.1126/science.2425429 . PMID 2425429 . 
  • Lichtenheld MG, Podack ER (diciembre de 1989). "Estructura del gen de la perforina humana. Una organización génica simple con interesantes secuencias reguladoras potenciales" . Journal of Immunology . 143 (12): 4267– 4274. doi : 10.4049/jimmunol.143.12.4267 . PMID 2480391. S2CID 8326644 .  
  • Shinkai Y, Takio K, Okumura K (agosto de 1988). "Homología de la perforina con el noveno componente del complemento (C9)". Nature . 334 ( 6182): 525– 527. Bibcode : 1988Natur.334..525S . doi : 10.1038/334525a0 . PMID 3261391. S2CID 4348928 .  
  • Lichtenheld MG, Olsen KJ, Lu P, Lowrey DM, Hameed A, Hengartner H, et  al. (septiembre de 1988). "Estructura y función de la perforina humana". Nature . 335 ( 6189): 448– 451. Bibcode : 1988Natur.335..448L . doi : 10.1038/335448a0 . PMID 3419519. S2CID 4359028 .  
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  • Andrin C, Pinkoski MJ, Burns K, Atkinson EA, Krahenbuhl O, Hudig D, et  al. (julio de 1998). "Interacción entre la calreticulina, una proteína de unión a Ca2+, y la perforina, un componente de los gránulos de las células T citotóxicas". Biochemistry . 37 (29): 10386–10394 . doi : 10.1021/bi980595z . PMID 9671507 . 
  • Yu CR, Ortaldo JR, Curiel RE, Young HA, Anderson SK, Gosselin P (marzo de 1999). "Función de un sitio de unión de STAT en la regulación del promotor de la perforina humana" . Journal of Immunology . 162 (5): 2785– 2790. doi : 10.4049/jimmunol.162.5.2785 . PMID 10072525. S2CID 26096007 .  
  • Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, Bhawan S, Cierto S, Mathew PA, et  al. (Diciembre de 1999). "Defectos del gen perforadona en la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar". Ciencia . 286 (5446): 1957–1959 . doi : 10.1126/science.286.5446.1957 . PMID 10583959 . 
  • Takahashi T, Nieda M, Koezuka Y, Nicol A, Porcelli SA, Ishikawa Y, et  al. (mayo de 2000). "Análisis de células NKT CD4+ V alfa 24+ humanas activadas por células dendríticas derivadas de monocitos pulsadas con alfa-glicosilceramida" . Journal of Immunology . 164 (9): 4458– 4464. doi : 10.4049/jimmunol.164.9.4458 . PMID 10779745 . 
  • Badovinac VP, Tvinnereim AR, Harty JT (noviembre de 2000). "Regulación de la homeostasis de las células T CD8+ antígeno-específicas por perforina e interferón gamma". Science . 290 (5495): 1354– 1358. Bibcode : 2000Sci...290.1354B . doi : 10.1126/science.290.5495.1354 . PMID 11082062 . 
  • Göransdotter Ericson K, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S, Söderhäll C, Samuelsson A, Janka G, et  al. (marzo de 2001). "Espectro de mutaciones del gen de la perforina en la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar" . American Journal of Human Genetics . 68 (3): 590– 597. doi : 10.1086/318796 . PMC 1274472. PMID 11179007 .  
  • Clementi R, zur Stadt U, Savoldi G, Varoitto S, Conter V, De Fusco C, et  al. (septiembre de 2001). " Seis nuevas mutaciones en el gen PRF1 en niños con linfohistiocitosis hemofagocítica" . Journal of Medical Genetics . 38 (9): 643– 646. doi : 10.1136/jmg.38.9.643 . PMC 1734943. PMID 11565555 .  
  • Ambach A, Bonnekoh B, Gollnick H (2001). "La liberación de gránulos de perforina de linfocitos citotóxicos ex vivo es inhibida por la ciclosporina pero no por el metotrexato". Farmacología de la piel y fisiología cutánea aplicada . 14 (5): 249– 260. doi : 10.1159/000056355 . PMID 11586066. S2CID 30142804 .  

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