PRKACA

La subunidad catalítica α de la proteína quinasa A es una enzima reguladora clave que en humanos está codificada por el gen PRKACA . ^{[ 5 ]} Esta enzima es responsable de fosforilar otras proteínas y sustratos, cambiando su actividad. La subunidad catalítica de la proteína quinasa A (PKA Cα) es un miembro de la familia de quinasas AGC (proteínas quinasas A, G y C ) y contribuye al control de procesos celulares que incluyen el metabolismo de la glucosa , la división celular y la memoria contextual. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} PKA Cα es parte de un complejo proteico más grande que es responsable de controlar cuándo y dónde se fosforilan las proteínas. La regulación defectuosa de la actividad de la holoenzima PKA se ha relacionado con la progresión de enfermedades cardiovasculares, ciertos trastornos endocrinos y cánceres.

Edmond H. Fischer y Edwin G. Krebs, de la Universidad de Washington, descubrieron la PKA a finales de la década de 1950 mientras estudiaban los mecanismos que regulan la glucógeno fosforilasa . Se percataron de que una enzima metabólica clave, la fosforilasa quinasa, era activada por otra quinasa dependiente del segundo mensajero AMP cíclico (AMPc). ^{[ 9 ]} Denominaron a esta nueva enzima proteína quinasa dependiente de AMPc y procedieron a purificarla y caracterizarla. Fischer y Krebs recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1992 por este descubrimiento y su trabajo continuo sobre las quinasas y sus homólogas, las fosfatasas de proteínas . Actualmente, esta proteína quinasa dependiente de AMPc se conoce simplemente como PKA.

Otro evento clave en la historia de la PKA ocurrió cuando Susan Taylor y Janusz Sowadski, de la Universidad de California en San Diego, resolvieron la estructura tridimensional de la subunidad catalítica de la enzima. ^{[ 10 ]} También se descubrió que, dentro de las células, las subunidades catalíticas de la PKA se encuentran en complejo con subunidades reguladoras y proteínas inhibidoras que bloquean la actividad de la enzima. Una faceta adicional de la acción de la PKA, descubierta por John Scott en la Universidad de Washington y Kjetil Tasken en la Universidad de Oslo , es que la enzima se ancla dentro de la célula mediante su asociación con una familia de proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAP). Esto llevó a la hipótesis de que la localización subcelular de la PKA anclada controla qué proteínas son reguladas por la cinasa. ^{[ 11 ]}

El gen PRKACA se encuentra en el cromosoma 19 en humanos. ^{[ 5 ]} Existen dos transcripciones bien descritas de este gen, que surgen de eventos de empalme alternativo . La forma más común, denominada Cα1, se expresa en todo el tejido humano. Otra transcripción, denominada Cα2, se encuentra principalmente en los espermatozoides y difiere de Cα1 solo en los primeros 15 aminoácidos . ^{[ 12 ]}

Además, existen otras dos isoformas de la subunidad catalítica de la PKA llamadas Cβ y Cγ que provienen de genes diferentes pero tienen funciones similares a las de Cα. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Cβ se encuentra abundantemente en el cerebro y en niveles más bajos en otros tejidos, mientras que Cγ probablemente se expresa en los testículos.

La holoenzima PKA inactiva existe como un tetrámero compuesto por dos subunidades reguladoras (R) y dos subunidades catalíticas (C). ^{[ 15 ]} Estudios bioquímicos demostraron que existen dos tipos de subunidades R. Las subunidades de tipo IR, de las cuales existen dos isoformas (RIα y RIβ), se unen a las subunidades catalíticas para crear la holoenzima PKA de tipo I. De manera similar, las subunidades R de tipo II, de las cuales existen dos isoformas (RIIα y RIIβ), crean la holoenzima PKA de tipo II. En presencia de cAMP, cada subunidad R se une a 2 moléculas de cAMP y provoca un cambio conformacional en las subunidades R que libera las subunidades C para fosforilar sustratos posteriores. ^{[ 16 ]} Las diferentes subunidades R difieren en su sensibilidad al cAMP, niveles de expresión y localizaciones subcelulares. Las proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAP) se unen a una superficie formada entre ambas subunidades R y dirigen la cinasa a diferentes ubicaciones en la célula. Esto optimiza dónde y cuándo ocurre la comunicación celular dentro de la célula. ^{[ 11 ]}

La proteína quinasa A se ha relacionado con diversas enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, tumores de la corteza suprarrenal y cáncer. Se ha especulado que niveles anormalmente altos de fosforilación de PKA contribuyen a las enfermedades cardíacas. Esto afecta el acoplamiento excitación-contracción, un proceso rítmico que controla la contracción del músculo cardíaco mediante la acción sincronizada de enzimas sensibles al calcio y al AMPc . ^{[ 17 ]} También hay evidencia que respalda que la localización anómala de la señalización de PKA contribuye a las arritmias cardíacas , específicamente al síndrome de QT largo . Esto produce latidos cardíacos irregulares que pueden causar la muerte súbita.

Las mutaciones en el gen PRKACA que promueven una actividad enzimática anormal se han relacionado con enfermedades de la glándula suprarrenal. Se han encontrado varias mutaciones en PRKACA en pacientes con síndrome de Cushing que resultan en un aumento en la capacidad de PKA para fosforilar ampliamente otras proteínas. Una mutación en el gen PRKACA que causa una sustitución de aminoácido de leucina por arginina en la posición 206, se encontró en más del 60% de los pacientes con tumores adrenocorticales . ^{[ 18 ]} Se han identificado otras mutaciones y alteraciones genéticas en el gen PRKACA en adenomas adrenocorticales que también alteran la señalización de PKA, lo que lleva a una fosforilación aberrante de PKA. El gen Cα también se ha implicado en una variedad de cánceres, incluidos carcinomas de colon, riñón, recto, próstata, pulmón, mama y suprarrenales, y linfomas.

Existe un interés reciente y creciente en el carcinoma hepatocelular fibrolamelar . La base molecular de esta rara forma de cáncer de hígado que afecta a adultos jóvenes es una deleción genética en el cromosoma 19. La pérdida de ADN se ha encontrado en un porcentaje muy alto de pacientes. ^{[ 19 ]} La consecuencia de esta deleción es la fusión anormal de dos genes : DNAJB1 , que es el gen que codifica la proteína de choque térmico 40 (Hsp40), y PRKACA . Análisis adicionales de tejidos de carcinoma hepatocelular fibrolamelar muestran un aumento en los niveles de proteína de esta proteína de fusión DNAJ-PKAc. Esto es consistente con la hipótesis de que el aumento de la quinasa en los tejidos hepáticos puede iniciar o perpetuar esta rara forma de cáncer de hígado. Dada la gran cantidad de información sobre las estructuras tridimensionales de DNAJ y PKA Cα, existe cierta esperanza de que se puedan desarrollar nuevos fármacos para atacar esta quinasa de fusión atípica y potencialmente tumoral.

• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en la base de datos PDB para la subunidad catalítica alfa de la proteína quinasa dependiente de cAMP humana (PRKACA).