Leronlimab

Leronlimab (nombre en clave PRO 140 ) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor CCR5 presente en los linfocitos T del sistema inmunitario humano . Se está investigando como posible terapia para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo ^{[ 1 ]} y la infección por VIH ^{[ 2 ]} .

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha designado PRO 140 para aprobación acelerada . ^{[ 3 ]}

Se investigó como tratamiento para la COVID-19, pero se determinó que era ineficaz para ese fin.

PRO 140 está siendo desarrollado por Cytodyn Inc. En mayo de 2007, los resultados del ensayo clínico de fase I del fármaco demostraron una "actividad antiviral potente, rápida, prolongada, dependiente de la dosis y altamente significativa" para PRO 140. Los participantes en el grupo de dosis más alta recibieron 5 miligramos por kilogramo y mostraron una disminución promedio de la carga viral de -1,83 log _10. En promedio, las reducciones de más de -1 log ₁₀ por mililitro se mantuvieron entre dos y tres semanas, con una sola dosis del fármaco. ^{[ 4 ]} Las mayores reducciones individuales de ARN del VIH alcanzaron hasta -2,5 log ₁₀ entre los pacientes que recibieron las dosis de 2 y 5  mg/kg. ^{[ 5 ]}

En febrero de 2018, Cytodyn Inc informó que se alcanzó el criterio de valoración principal en el ensayo de terapia combinada pivotal PRO 140 en la infección por VIH y continuará durante 24 semanas adicionales (finales de agosto de 2018) con inyecciones subcutáneas semanales de PRO 140 y TAR optimizado. ^{[ 6 ]} El informe revela que una sola inyección subcutánea de 350 mg de PRO 140 resultó en una reducción de la carga viral de ARN del VIH-1 mayor de 0,5 log o 68 % en una semana en comparación con aquellos que recibieron un placebo . Los resultados del criterio de valoración de eficacia principal se presentaron en ASM Microbe 2018. En el ensayo pivotal de Leronlimab en combinación con terapias antirretrovirales estándar en pacientes infectados por VIH con experiencia en el tratamiento, el 81 % de los pacientes que completaron el ensayo lograron la supresión de la carga viral del VIH de < 50 cp/mL. Los fármacos recientemente aprobados para esta población presentan tasas de éxito que van desde el 43 % después de 24 semanas hasta el 45 % después de 48 semanas, con una supresión de la carga viral inferior a 50 copias/ml. En marzo de 2019, CytoDyn presentó ante la FDA de EE. UU. la primera parte de la solicitud de licencia biológica (BLA) para leronlimab (PRO140) como terapia combinada con TARGA en el VIH. En diciembre de 2019, la compañía confirmó sus planes para completar la BLA en enero de 2020, con una posible aprobación de la FDA en el segundo trimestre de 2020. CytoDyn también está llevando a cabo un ensayo clínico de monoterapia con leronlimab (PRO140) para el VIH. De tener éxito, la autoadministración semanal de leronlimab representaría un cambio de paradigma en el tratamiento del VIH. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

CytoDyn también está investigando actualmente el uso de Leronlimab (PRO140) en varios tumores sólidos. El 18 de febrero de 2019, CytoDyn anunció que comenzará 8 estudios preclínicos sobre cáncer de melanoma , páncreas , mama , próstata , colon , pulmón , hígado y estómago . El 23 de noviembre de 2018, CytoDyn recibió la aprobación de la FDA para su solicitud de IND y se le permitió iniciar un ensayo clínico de fase 1b/2 para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC). En mayo de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de vía rápida para Leronlimab (PRO 140) para su uso en combinación con carboplatino para el tratamiento de pacientes con mTNBC CCR5-positivo. En julio de 2019, CytoDyn anunció la administración de la primera dosis a un paciente con mTNBC bajo uso compasivo. Simultáneamente, el ensayo de fase 1b/2 para pacientes con mTNBC sin tratamiento previo está activo y anticipa datos preliminares en 2020. De tener éxito, los datos de pacientes con mTNBC sin tratamiento previo podrían servir como base para una posible solicitud de aprobación acelerada por la FDA de EE. UU. ^{[ 9 ]} El 11 de noviembre de 2019, CytoDyn informó que la primera paciente con TNBC inyectada bajo su protocolo para pacientes sin tratamiento previo (sin tratamiento previo para cáncer de mama triple negativo) demostró niveles significativamente reducidos de células tumorales circulantes (CTC) y una disminución del tamaño del tumor en intervalos de observación de dos y cinco semanas en comparación con las observaciones basales. Las CTC son un posible criterio de valoración sustituto en ensayos oncológicos, y los niveles reducidos sugieren un beneficio clínico a largo plazo. ^{[ 10 ]} Estudios publicados recientemente demostraron que Leronlimab redujo el número y el tamaño de nuevas metástasis de cáncer de mama humano en un modelo de ratón y redujo el tamaño de las metástasis establecidas, extendiendo así la supervivencia. ^{[ 11 ]}

En mayo de 2019, CytoDyn también inició un estudio preclínico de Leronlimab (PRO 140) para prevenir la esteatohepatitis no alcohólica en colaboración con la Clínica Cleveland . En noviembre, la compañía informó de resultados positivos.

El 15 de diciembre de 2020, CytoDyn completó el reclutamiento de pacientes para su ensayo clínico de fase 3 en pacientes con COVID-19 grave o crítico. Los resultados mostraron una reducción del 24 % en la mortalidad, el criterio de valoración principal, tras 28 días, en comparación con el tratamiento estándar actual. Si bien no fue estadísticamente significativo, se cree que el hecho de administrar solo dos dosis el día cero y el día siete, en lugar de las cuatro solicitadas por la empresa, impidió que el ensayo alcanzara su objetivo principal. La vida media de leronlimab es de aproximadamente 10 días, lo que significa que el efecto del fármaco habría sido mucho menor a los 28 días.

El análisis estadístico de la población de pacientes críticos (pacientes hospitalizados que recibieron ventilación mecánica invasiva o ECMO) reveló que, al añadir leronlimab al tratamiento estándar, la mortalidad a los 14 días disminuyó un 82 % (p = 0,0233; N = 62). Los pacientes que recibieron leronlimab tuvieron más de cinco veces más probabilidades de estar vivos a los 14 días que aquellos que solo recibieron el tratamiento estándar. La duración de la estancia hospitalaria también disminuyó en 5,5 días en la población de pacientes críticos (N = 62; p = 0,005).

PRO 140 es un anticuerpo de laboratorio que funciona como inhibidor de la entrada . ^{[ 12 ] [ 13 ]} PRO 140 se une al receptor CCR5 en las células CD4 e interfiere con la capacidad del VIH para entrar en la célula. PRO 140, una forma humanizada de un anticuerpo PA14, es un anticuerpo monoclonal del receptor de quimiocinas CCR5 y puede inhibir el VIH-1 trópico para CCR5 en concentraciones que no antagonizan la actividad natural de CCR5 in vitro. La entrada del VIH-1 está mediada por las glicoproteínas de la envoltura del VIH-1 gp120 y gp41 . La gp120 se une a CD4 y a la molécula del receptor CCR5co, lo que desencadena la fusión de las membranas viral y celular mediada por gp41. CCR5 es necesario para la entrada del virus y la infección de células sanas. PRO 140, el anticuerpo monoclonal anti-CCR5, puede impedir que el VIH entre en la célula y detener la replicación viral. Previene la unión del virus a la célula en un sitio específico del correceptor CCR5 sin interferir con su actividad natural. A diferencia de otros inhibidores de la entrada, PRO 140 es un anticuerpo monoclonal. Su mecanismo de inhibición es competitivo, no alostérico . ^{[ 14 ]} Por lo tanto, debe inyectarse para ser efectivo. Sin embargo, una vez dentro del cuerpo, PRO 140 se une a CCR5 durante más de 60 días, ^{[ 15 ]} lo que puede permitir la administración con una frecuencia tan baja como cada dos semanas. ^{[ 16 ] [ 17 ]} En comparación con la terapia antirretroviral de alta actividad , que ha demostrado tener toxicidades relacionadas con el tratamiento en pacientes infectados por el VIH, PRO140 no presenta resistencia a múltiples fármacos ni toxicidades. ^{[ 14 ]}

• Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor CCR5
• Antirretroviral

• "Animación del mecanismo de acción de Leronlimab durante el tratamiento del cáncer" . HER2.COM . Consultado el 1 de enero de 2021 .