Quimera dirigida a la proteólisis

Una quimera dirigida a la proteólisis ( PROTAC ) ^{[ 2 ]} es una molécula capaz de eliminar proteínas no deseadas específicas. En lugar de actuar como un inhibidor enzimático convencional , una PROTAC funciona induciendo una proteólisis intracelular selectiva . Las PROTAC son moléculas heterobifuncionales con dos dominios activos y un conector, y constan de dos moléculas de unión a proteínas unidas covalentemente: una capaz de interactuar con una ubiquitina ligasa E3 y otra que se une a una proteína diana. El reclutamiento de la ligasa E3 a la proteína diana da como resultado la ubiquitinación y posterior degradación de la proteína diana a través del proteasoma . Dado que las PROTAC solo necesitan unirse a sus dianas con alta selectividad (en lugar de inhibir la actividad enzimática de la proteína diana), se están realizando esfuerzos para adaptar moléculas inhibidoras previamente ineficaces como PROTAC. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Kathleen Sakamoto, Craig Crews y Ray Deshaies describieron inicialmente los PROTAC en 2001. ^{[ 5 ]} La tecnología PROTAC ha sido aplicada por laboratorios de descubrimiento de fármacos utilizando varias ligasas E3, ^{[ 6 ]} incluyendo pVHL , ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} CRBN , ^{[ 10 ] [ 11 ]} Mdm2 , ^{[ 12 ]} beta-TrCP1 , ^{[ 5 ]} DCAF11 , ^{[ 13 ] [ 14 ]} DCAF15 , ^{[ 15 ]} DCAF16, ^{[ 15 ]} RNF114 , ^{[ 15 ]} y c-IAP1 . ^{[ 16 ]} La Universidad de Yale licenció la tecnología PROTAC a Arvinas en 2013-14. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

En 2019, Arvinas puso dos PROTAC en ensayos clínicos: bavdegalutamida (ARV-110), un degradador del receptor de andrógenos , y vepdegestrante (ARV-471), un degradador del receptor de estrógeno . ^{[ 19 ] [ 20 ]} En 2021, Arvinas puso en la clínica un segundo receptor de andrógenos PROTAC, luxdegalutamida (ARV-766). ^{[ 21 ]}

En 2026, el vepdegestrante, comercializado como Veppanu, se convirtió en el primer PROTAC aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA ). El fármaco, desarrollado por Arvinas y Pfizer, es un degradador del receptor de estrógeno aprobado para un subgrupo de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos, con mutaciones en el gen ESR1 . La aprobación se basó en el ensayo VERITAC-2, en el que el vepdegestrante mejoró la mediana de supervivencia libre de progresión en comparación con el fulvestrant en pacientes con mutaciones en el gen ESR1 . ^{[ 22 ]}

Los PROTAC logran la degradación mediante el "secuestramiento" del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) de la célula, uniendo la proteína diana con una ligasa E3. ^{[ 23 ]}

Primero, la E1 activa y conjuga la ubiquitina con la E2. ^{[ 15 ]} La E2 luego forma un complejo con la ligasa E3. La ligasa E3 se dirige a las proteínas y une covalentemente la ubiquitina a la proteína de interés. ^{[ 23 ]} Finalmente, después de que se forma una cadena de ubiquitina, la proteína es reconocida y degradada por el proteasoma 26S . ^{[ 19 ]} Los PROTAC aprovechan este sistema celular colocando la proteína de interés cerca de la ligasa E3 para catalizar la degradación. ^{[ 19 ]}

A diferencia de los inhibidores tradicionales, los PROTAC tienen un mecanismo catalítico , en el que el PROTAC se recicla después de que la proteína diana se degrada. ^{[ 19 ]}

Para el desarrollo de PROTAC, se deben considerar el cabezal de ataque dirigido a la proteína, la ligasa E3 y el enlazador. La formación de un complejo ternario entre la proteína de interés, el PROTAC y la ligasa E3 puede evaluarse para caracterizar la actividad del PROTAC, ya que a menudo conduce a la ubiquitinación y posterior degradación de la proteína objetivo. ^{[ 15 ]} Con altas concentraciones de PROTAC, se observa comúnmente un efecto gancho debido a la naturaleza bifuncional del degradador. ^{[ 15 ]} Esta saturación dependiente de la concentración da como resultado complejos binarios independientes que compiten con el ensamblaje efectivo del complejo ternario y lo impiden, lo que representa un obstáculo importante en la optimización de la dosificación clínica.

Actualmente, pVHL y CRBN se han utilizado en ensayos preclínicos como ligasas E3. ^{[ 15 ]} Sin embargo, aún quedan cientos de ligasas E3 por explorar, algunas de las cuales ofrecen la oportunidad de especificidad celular.

Además, se han realizado intentos para producir PROTACs dirigidos a bacterias (BacPROTAC) como una forma de sortear la resistencia a los antibióticos . Estos BacPROTACs se dirigen al sistema de proteasa ClpC:ClpP, un análogo con una función similar a la de la ubiquitina ligasa E3 en las células bacterianas. ^{[ 24 ]}

En comparación con los inhibidores tradicionales, los PROTACs presentan múltiples beneficios que los convierten en candidatos a fármacos deseables. Debido a su mecanismo catalítico, los PROTACs pueden administrarse en dosis más bajas que sus análogos inhibidores, ^{[ 20 ]} aunque se debe tener cuidado para lograr la biodisponibilidad oral si se administran por esa vía. ^{[ 25 ]} Se ha demostrado que algunos PROTACs son más selectivos que sus análogos inhibidores, reduciendo los efectos fuera de objetivo. ^{[ 20 ]} Los PROTACs tienen la capacidad de dirigirse a proteínas previamente inabordables, ya que no necesitan dirigirse a los sitios catalíticos. ^{[ 20 ]} Esto también ayuda a prevenir la resistencia a fármacos impulsada por mutaciones que se encuentra frecuentemente con los inhibidores enzimáticos.

• BioGRID es un recurso público abierto que contiene datos de interacción molecular curados manualmente. ^{[ 26 ]} Además de su extenso catálogo de interacciones genéticas y proteicas, BioGRID también cura interacciones químicas que incluyen PROTAC determinados experimentalmente y moléculas relacionadas con PROTAC con información de objetivo y E3 adjunta .
• PROTACpedia , una base de datos de acceso público específica para PROTAC, con contenido curado manualmente y aportado por los usuarios.
• E3 Atlas , una base de datos E3 integral que caracteriza el potencial de ligasas E3 específicas para ser empleadas en el diseño de PROTAC. ^{[ 27 ]}
• PROTAC-DB , una base de datos web de acceso abierto que integra información estructural y datos experimentales de PROTACs. ^{[ 28 ]}

• PROTAC-Splitter , un marco basado en aprendizaje automático para la identificación y descomposición automatizada de subestructuras PROTAC en componentes de ligando, enlazador y ligasa E3. ^{[ 29 ]}
• Bellerophon , una herramienta basada en reglas que descompone automáticamente los PROTAC en su cabeza de guerra, enlazador y ligando de ligasa E3 directamente a partir de la estructura molecular. ^{[ 30 ]}