Cereblon

Cereblon forma un complejo de ubiquitina ligasa E3 con la proteína de unión al ADN dañado 1 (DDB1), cullina-4A (CUL4A) y el regulador de cullinas 1 (ROC1). ^{[ 6 ]} Este complejo ubiquitina varias otras proteínas y las marca para su degradación a través del proteasoma . Mediante un mecanismo que no se ha dilucidado por completo, esta ubiquitinación produce niveles reducidos del factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8) y del factor de crecimiento de fibroblastos 10 (FGF10). El FGF8, a su vez, regula varios procesos de desarrollo , como la formación de extremidades y vesículas auditivas . El resultado final es que este complejo de ubiquitina ligasa es importante para el crecimiento de las extremidades en los embriones . ^{[ 7 ]}

En ausencia de cereblón, DDB1 forma un complejo con DDB2 que funciona como una proteína de unión al daño del ADN . Además, cereblón y DDB2 se unen a DDB1 de forma competitiva. ^{[ 7 ]}

Cereblon se une al canal de potasio activado por calcio de alta conductancia (KCNMA1) y regula su actividad. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Además, los ratones que carecen de este canal desarrollan trastornos neurológicos. ^{[ 10 ]}

El fármaco talidomida se une al cereblon y cambia los sustratos que puede degradar, lo que conduce a un efecto antiproliferativo en las células de mieloma y posiblemente al efecto teratogénico en el desarrollo fetal . ^{[ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} La talidomida se utilizó como tratamiento para las náuseas matutinas desde 1957 hasta 1961, pero se retiró del mercado después de que se descubrió que causaba defectos de nacimiento. ^{[ 14 ]} Se estima que entre 10 000 y 20 000 niños se vieron afectados. ^{[ 15 ]} Sin embargo, la idea de que la modulación del cereblon es responsable de la actividad teratogénica de la talidomida en el pollo y el pez cebra fue puesta en duda debido a un informe de 2013 que indicaba que la pomalidomida (un análogo de la talidomida más potente) no causa efectos teratogénicos en estos mismos sistemas modelo, a pesar de que se une al cereblon con mayor fuerza que la talidomida. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Las mutaciones en el gen CRBN están asociadas con discapacidad intelectual autosómica recesiva no sindrómica , ^{[ 5 ]} posiblemente como resultado de una desregulación de los canales de potasio activados por calcio en el cerebro (ver más adelante) durante el desarrollo. ^{[ 7 ]}

Basándose en el hallazgo de que la talidomida y sus análogos se unen a CRBN, se diseñaron moléculas heterobifuncionales que unen la talidomida a ligandos para otras proteínas de interés. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Estas moléculas, denominadas quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs) o degradadores de proteínas, reclutan CRBN a una proteína de interés, lo que conduce a su ubiquitinación y posterior degradación. Esta tecnología está siendo explorada en ensayos clínicos por varias empresas de biotecnología como Arvinas, C4 Therapeutics y Kymera Therapeutics. ^{[ 20 ]}