PSMD12

La subunidad reguladora 12 no ATPasa del proteasoma 26S es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD12 . ^{[ 5 ]}

El proteasoma 26S es un complejo proteasa multicatalítico con una estructura altamente ordenada, compuesto por dos subunidades: un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está formado por cuatro anillos de 28 subunidades no idénticas; dos anillos contienen siete subunidades alfa y los otros dos, siete subunidades beta. El regulador 19S consta de una base, que contiene seis subunidades ATPasa y dos subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta diez subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen por toda la célula eucariota en alta concentración y escinden péptidos mediante un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. Una función esencial del inmunoproteasoma, un proteasoma modificado, es el procesamiento de péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC). Este gen codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se ha identificado un pseudogén en el cromosoma 3. ^{[ 6 ]}

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 7 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 8 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 9 ] [ 10 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 14 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 15 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 16 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 17 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 18 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 18 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 17 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 19 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 20 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 21 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 22 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 23 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 24 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 25 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 14 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 26 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 27 ]}

Se investigaron los niveles de expresión génica de las subunidades del proteasoma ( PSMA1 , PSMA5, PSMB4, PSMB5 y PSMD1 ) en 80 pacientes con tumores neuroendocrinos pulmonares y se compararon con controles. El estudio reveló que el ARNm de PSMB4 estaba significativamente asociado con la actividad proliferativa de los tumores neuroendocrinos pulmonares. ^{[ 28 ]} Sin embargo, también se indicó un papel de PSMA5 en los tumores neuroendocrinos pulmonares. La proteína PSMA5 se ha asociado además con la biosíntesis de ácido linoleico conjugado (CLA) en el tejido mamario. ^{[ 29 ]}