Ataluren

Ataluren , comercializado bajo la marca Translarna , es un medicamento para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . Fue diseñado por PTC Therapeutics .

Ataluren se utiliza en la Unión Europea para tratar a personas con distrofia muscular de Duchenne que tienen una mutación sin sentido en el gen de la distrofina , pueden caminar y tienen más de cinco años. ^{[ 1 ]}

Las personas embarazadas o en período de lactancia no deben tomar ataluren. ^{[ 1 ]}

Más del 10 % de las personas que tomaron ataluren en ensayos clínicos experimentaron vómitos; más del 5 % experimentaron diarrea, náuseas, dolor de cabeza, dolor en la parte superior del abdomen y flatulencia; entre el 1 % y el 5 % de las personas experimentaron disminución del apetito y pérdida de peso, niveles altos de triglicéridos , presión arterial alta, tos, hemorragias nasales, molestias abdominales, estreñimiento, erupciones cutáneas, dolor en los brazos, las piernas y los músculos del pecho, sangre en la orina, incontinencia urinaria y fiebre. ^{[ 1 ]}

No se deben administrar aminoglucósidos a personas que estén tomando ataluren, ya que interfieren con su mecanismo de acción. Se debe tener precaución con los fármacos que inducen UGT1A9 o que son sustratos de OAT1 , OAT3 u OATP1B3 . ^{[ 1 ]}

Aunque un gran número de estudios no lograron identificar el objetivo biológico del ataluren, ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} se descubrió que se une y estabiliza la luciferasa de luciérnaga, lo que explica el mecanismo por el cual creó un efecto falso positivo en el ensayo de lectura continua. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Se cree que el ataluren hace que los ribosomas sean menos sensibles a los codones de parada prematuros (un efecto conocido como "lectura completa") al promover la inserción de ciertos ARNt casi cognados en el sitio de los codones de terminación sin efectos aparentes en la transcripción posterior , el procesamiento del ARNm , la estabilidad del ARNm o la proteína resultante, lo que produce una proteína funcional similar al producto endógeno no mutado. ^{[ 11 ]} Parece funcionar particularmente bien para el codón de parada 'UGA'. ^{[ 4 ] [ 12 ]}

Estudios han demostrado que el tratamiento con ataluren aumenta la expresión de la proteína distrofina de longitud completa en células musculares primarias humanas y de ratón que contienen la mutación del codón de parada prematuro para la distrofia muscular de Duchenne y rescata la función del músculo estriado. ^{[ 12 ]} Estudios en ratones con la mutación del codón de parada prematuro para la fibrosis quística demostraron una mayor producción y función de la proteína CFTR. ^{[ 13 ]} Ampliando este trabajo, un estudio mecanicista con levaduras y células humanas ha dilucidado los detalles de los apareamientos de bases no estándar codón-anticodón mediados por ataluren que dan como resultado sustituciones específicas de aminoácidos en posiciones específicas del codón en la proteína CFTR. ^{[ 11 ]}

La revisión de la Agencia Europea de Medicamentos sobre la aprobación de ataluren concluyó que "los datos no clínicos disponibles se consideraron suficientes para respaldar el mecanismo de acción propuesto y para aliviar las preocupaciones anteriores sobre la selectividad de ataluren para los codones de parada prematuros". ^{[ 14 ]}

El ataluren es un oxadiazol ; su nombre químico es ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico. ^{[ 4 ]}

Ataluren fue descubierto por científicos de PTC Therapeutics en colaboración con el laboratorio de Lee Sweeney en la Universidad de Pensilvania, financiado inicialmente en parte por Parent Project Muscular Dystrophy. ^{[ 15 ]} El equipo utilizó un cribado fenotípico de una biblioteca química para identificar compuestos que aumentaban la cantidad de proteína expresada por genes mutados, y luego optimizó uno de los resultados del cribado para crear este fármaco. ^{[ 7 ] [ 5 ] [ 12 ]} Al igual que con los resultados de muchos cribados basados ​​en células, se desconoce el objetivo biológico de ataluren. ^{[ 4 ]}

Los ensayos clínicos de fase I comenzaron en 2004. ^{[ 16 ]}

En 2010, PTC Therapeutics publicó los resultados preliminares de su ensayo clínico de fase IIb para la distrofia muscular de Duchenne, en el que los participantes no mostraron una mejora significativa en la distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos después de las 48 semanas del ensayo. ^{[ 17 ]}

En mayo de 2014, ataluren recibió una opinión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ^{[ 18 ]} y obtuvo la autorización de comercialización de la Comisión Europea para el tratamiento de personas con distrofia muscular de Duchenne por mutación sin sentido en agosto de 2014; ^{[ 2 ]} se requirió un ensayo clínico confirmatorio de fase III. ^{[ 19 ]} En diciembre, ya estaba en el mercado en Alemania, Francia, Italia, Dinamarca, España y otros países de la Unión Europea. ^{[ 19 ]}

En febrero de 2016, la FDA rechazó la solicitud de nuevo fármaco de PTC Therapeutics para ataluren, que se basaba en un ensayo clínico en el que ataluren no alcanzó su objetivo principal; PTC apeló y la FDA volvió a rechazarla en octubre de 2016. ^{[ 20 ]}

En julio de 2016, el NHS England firmó un Acuerdo de Acceso Gestionado (MAA) para Translarna, que proporcionaba acceso reembolsado a los pacientes en Inglaterra a través de un MAA de cinco años. Esto se produjo tras una recomendación positiva del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) en abril de 2016, sujeta a que PTC y el NHS England finalizaran los términos del MAA. El NICE publicó su guía definitiva a finales de julio, y la implementación del MAA para los pacientes se produjo en un plazo de dos meses. ^{[ 21 ]}

En marzo de 2017, PTC interrumpió el desarrollo de ataluren para la fibrosis quística debido a la falta de eficacia en los ensayos de fase III. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}