Juvabione

La juvabiona , conocida históricamente como factor papel , es el éster metílico del ácido todomatuico . Ambos son sesquiterpenos (C15 ₎ que se encuentran en la madera de los abetos verdaderos del género Abies . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Se presentan de forma natural como parte de una mezcla de sesquiterpenos basada en el andamiaje bisabolano. Los sesquiterpenos de esta familia se conocen como análogos de la hormona juvenil de los insectos (IJHA) debido a su capacidad para imitar la actividad juvenil con el fin de suprimir la reproducción y el crecimiento de los insectos. ^{[ 3 ]} Estos compuestos desempeñan funciones importantes en las coníferas como segunda línea de defensa contra el trauma inducido por insectos y los patógenos fúngicos. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

En 1965, Karel Sláma y Carroll Williams hicieron un descubrimiento sorprendente: las toallas de papel hechas de madera de abeto balsámico ( Abies balsamea , Fig. 1) liberaban vapores que ejercían un potente efecto sobre los hemípteros de la familia Pyrrhocoridae . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Llamaron a esta sustancia "el factor papel". Se creía que contenía una mezcla de sesquiterpenos que imitaban a la JH, pero no fue hasta 1966 que Bowers aisló por primera vez la (+)-juvabiona como componente activo del abeto balsámico. ^{[ 2 ]}

Figura 1. Abies balsamea

Los insectos herbívoros, como los escarabajos de la corteza y sus hongos patógenos simbióticos , representan una de las mayores amenazas para la supervivencia de las coníferas. Al alimentarse de ellas, las heridas resultantes desencadenan una cascada de señalización que produce sintasas de terpenos de diversos tipos, ^{[ a ]} todas ellas derivadas del grupo de genes de sintasas de terpenos conocido como Tpsd . ^{[ 4 ]} La expresión génica inducida está estrictamente regulada y depende del tiempo. Inmediatamente después del ataque de los insectos, se liberan monoterpenos tóxicos. Estos actúan como disolvente volátil para las resinas de diterpenos, de modo que la evaporación sucesiva crea una barrera que sella la herida. ^{[ 5 ]}

Se demostró que la transcripción de las sintasas de sesquiterpenos comienza al tercer día después del ataque de insectos. Los JHA sesquiterpenoides se siguen produciendo hasta doce días después para prevenir una mayor reproducción de los insectos. ^{[ 5 ]} El primer sesquiterpeno que se forma, el ( E )-α-bisaboleno (formado por la ( E)-α-bisaboleno sintasa ), puede transformarse posteriormente en juvabiona y ácido todomatuico. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Los sesquiterpenos son una clase de terpenoides basados ​​en un andamiaje de 15 carbonos sintetizado a partir de unidades de isopreno a través de la vía del mevalonato (Fig. 2). En esta vía, ^{[ 6 ] [ 8 ]} dos moléculas de acetil-CoA experimentan una reacción de condensación para dar acetoacetil-CoA . Este producto luego se condensa con una tercera molécula de acetil-CoA de manera estereoselectiva para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA ( HMG-CoA ) que luego se reduce a ácido mevalónico (MVA). Una serie de transformaciones dependientes de ATP conducen a una unidad clave de isopreno , el isopentenil difosfato (IPP) que puede isomerizarse a dimetilalil difosfato (DMAPP). El DMAPP se ioniza a su respectivo catión alílico que experimenta una adición electrofílica al doble enlace del IPP. ^{[ 9 ]} Tras la pérdida de un protón, se forma el geranil difosfato (GPP). El GPP experimenta una reacción de eliminación para formar su catión alílico correspondiente. La adición electrofílica de otra unidad de IPP al catión GPP da como resultado un carbocatión terciario intermedio que forma un difosfato de farnesilo (FPP) de quince carbonos tras la pérdida de un protón.

Figura 2. Ruta generalizada para la síntesis de sesquiterpenos.

El farnesil difosfato es el precursor universal de una amplia variedad de sesquiterpenos lineales y ciclados. De particular interés para la biosíntesis de juvabiona (Esquema 1), la disociación del difosfato terminal del precursor FPP genera el catión alílico ( E , E )-farnesilo, que conduce al nerolidil difosfato (NPP). El NPP es otro precursor que puede experimentar diferentes tipos de reacciones, pero en este caso, la bisaboleno sintasa dirige un único evento de ciclación mediante el ataque electrofílico de C-1 sobre el doble enlace de C-6 para formar un anillo de seis miembros. La desprotonación del catión terciario resultante produce ( E )-α-bisaboleno . Actualmente, los detalles mecanísticos que describen la conversión de ( E )-α-bisaboleno a (+)-juvabiona y (+)-ácido todomátuico no se han descrito completamente.

Esquema 1. Ruta biosintética para la síntesis de juvabiona y ácido todomatuico a partir del precursor FPP.